mTORを介したPPARγ誘導による脂肪酸代謝の再リプログラミングはT細胞の早期活性化を方向づける
Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated inductions of PPARγ directs early activation of T cells
2016年11月30日 Nature Communications 7 : 13683 doi: 10.1038/ncomms13683
抗原刺激を受けた活性化T細胞は、細胞サイズの増大とクローン増殖のために必要なエネルギー需要を満たすため、細胞内の代謝状態をエネルギー的にゆるやかな静止状態から活性化状態へとリプログラミングする。しかしながら、T細胞において代謝リプログラミングを制御する分子機構および不可欠な構成因子についてはほとんど明らかにされていない。今回我々は、mTORC-PPAR経路がCD4+ T細胞における脂肪酸取り込みプログラムにとって非常に重要であることを示した。この経路は、ナイーブおよび記憶CD4+ T細胞の抗原刺激依存的な活性化および迅速な増殖に必要である。PPARは、マウスおよびヒト両方のCD4+ T細胞において、脂肪酸取り込みに関連する遺伝子領域に直接結合し、それら標的遺伝子の発現を誘導する。PPAR依存的な脂肪酸取り込みプログラムは、抗原刺激で誘導される“静”から“動”への代謝リプログラミングに非常に重要である。したがって本研究で我々は、CD4+T細胞活性化における脂肪酸代謝のカギとなる重要酵素の発現制御、また活性化表現型の獲得をコントロールする脂肪酸代謝リプログラミング機構に対する細胞内分子メカニズムの重要な知見を示している。
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To fulfil the bioenergetic requirements for increased cell size and clonal expansion, activated T cells reprogramme their metabolic signatures from energetically quiescent to activated. However, the molecular mechanisms and essential components controlling metabolic reprogramming in T cells are not well understood. Here, we show that the mTORC1–PPARγ pathway is crucial for the fatty acid uptake programme in activated CD4+ T cells. This pathway is required for full activation and rapid proliferation of naive and memory CD4+ T cells. PPARγ directly binds and induces genes associated with fatty acid uptake in CD4+ T cells in both mice and humans. The PPARγ-dependent fatty acid uptake programme is critical for metabolic reprogramming. Thus, we provide important mechanistic insights into the metabolic reprogramming mechanisms that govern the expression of key enzymes, fatty acid metabolism and the acquisition of an activated phenotype during CD4+ T cell activation.
