オレキシンは青斑核を介して行動上の恐怖表現を調節する
Orexin modulates behavioral fear expression through the locus coeruleus
2017年11月20日 Nature Communications 8 : 1606 doi: 10.1038/s41467-017-01782-z
情動的に際立った情報は、外側視床下部のオレキシンニューロンを活性化し、交感神経系の活動高進と覚醒レベルの上昇を起こす。しかし、この回路が動物の行動を変化させる機構は未解明である。今回、外側扁桃体（LA）に投射する青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン（NALCニューロン）が、オレキシンニューロンからのシナプス入力を受けていることがわかった。この回路を、薬物遺伝学的または光遺伝学的方法で抑制するか、1型オレキシン受容体（OX1R）を急性的に阻害すると、恐怖条件づけ応答が低下した。逆に、この回路を光遺伝学的に刺激すると、同一とは限らず類似の文脈や手がかりに対しても、すくみ反応が強化された。絶食によってオレキシン作動性ニューロンの持続的活動を高めても同様に、すくみ反応とLA活動の高進が起き、これらはLCのOX1Rの薬理的阻害によって消失した。今回の結果は、オレキシン、NALC、LAニューロンから成る回路が、恐怖関連行動を媒介していることを示しており、PTSDなどの精神障害でみられる恐怖の汎化は、この経路が不適切に活動することで起きている可能性がある。
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Emotionally salient information activates orexin neurons in the lateral hypothalamus, leading to increase in sympathetic outflow and vigilance level. How this circuit alters animals’ behavior remains unknown. Here we report that noradrenergic neurons in the locus coeruleus (NALC neurons) projecting to the lateral amygdala (LA) receive synaptic input from orexin neurons. Pharmacogenetic/optogenetic silencing of this circuit as well as acute blockade of the orexin receptor-1 (OX1R) decreases conditioned fear responses. In contrast, optogenetic stimulation of this circuit potentiates freezing behavior against a similar but distinct context or cue. Increase of orexinergic tone by fasting also potentiates freezing behavior and LA activity, which are blocked by pharmacological blockade of OX1R in the LC. These findings demonstrate the circuit involving orexin, NALC and LA neurons mediates fear-related behavior and suggests inappropriate excitation of this pathway may cause fear generalization sometimes seen in psychiatric disorders, such as PTSD.
