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ミーレ症候群：SMAD4のMad homology 2ドメインの単一 コドンでの変異によってミーレ症候群が引き 起こされる

2012年1月1日 Nature Genetics 44, 1 doi: 10.1038/ng.1016

ミーレ症候群（MIM 139210）は発達障害で、低身長、短い手足、顔貌異常、筋肥大、難聴および認知の遅延を特徴とする。ミーレ症候群患者のエキソーム塩基配列決定によって、SMAD4が、骨形成経路（BMP）およびトランスフォーミング増殖因子（TGF）-βのシグナル伝達における非常に重要な役割を基盤として、この症候群に寄与する候補遺伝子であることが明らかになった。我々は、ミーレ症候群患者11人において、SMAD4のIle500コドンに影響を与える3つの異なるヘテロ接合性ミスセンス変異を同定した。3つの変異すべてが、SMAD4のLys519モノユビキチン化部位近傍のMad homology 2（MH2）ドメインをコードする領域に位置しており、また、患者由来の繊維芽細胞でSMAD4のユビキチン化の低下がみられた。TGF-βの下流の標的遺伝子の発現の低下も観察されたことから、ミーレ症候群患者ではTGF-βを介する転写制御が障害されているという考えが裏付けられる。

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