乳児脳症：HCN1のde novo変異は早期乳児てんかん性脳症を引き起こす

過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルは、ニューロンにおいてI_hと呼ばれる陽イオン電流に寄与し、神経ネットワークの興奮性を調節している。ラットモデルにおける研究から、Hcn1遺伝子がてんかんにおいて主要な役割を担っていることが示されたが、ヒトのてんかんにHCN1変異が関与することを示す臨床的証拠はない。今回我々は、熱感受性の難治性てんかん性脳症の子と両親の三人組についてエキソーム配列決定を行い、HCN1の2個のde novoミスセンス変異を発見した。合計157症例からなる追試コホートのスクリーニングから、さらに4個のアミノ酸置換が同定された。野生型あるいは変異型のヒトHCN1チャネルを発現する細胞のI_h電流のパッチクランプ記録から、これらのHCN1の変異は、ホモメリックチャネルに顕著な影響を及ぼすがその効果は異なっていることが示された。これらの変異を持つ人は、ドラベ症候群に類似した臨床的特徴を示したが、徐々に意識消失、知的障害および自閉症の徴候を示すよう進行した。これらの知見は、HCN1のde novo点変異がヒトにおいて認識できる早期発症てんかん性脳症を引き起こすという明確な証拠となる。