食道がん：Notch1変異は正常な食道上皮でのクローン増殖を促進する一方で腫瘍増殖は阻害する

NOTCH1の変異クローンは、中年期までにはヒトの正常な食道で大部分を占めるようになるが、食道がんは比較的まれであることから、NOTCH1変異はクローン増殖を促進するが、発がんは妨げることが示唆されている。今回我々は、この仮説を検証した。加齢したヒト食道でNOTCH1変異クローンを塩基配列決定したところ、NOTCH1シグナル伝達を阻害する両対立遺伝子変異が高頻度で見つかった。マウスの食道では、ヘテロ接合のNotch1変異は、野生型細胞に対する競争的優位性をもたらし、この影響は2つ目の対立遺伝子の喪失により強化される。広範なNotch1の喪失は転写を変化させるが、上皮構造と細胞動態への影響は最小限である。発がんモデルでのNotch1変異の頻度は、正常上皮よりも腫瘍内の方が低かった。Notch1の欠失は腫瘍増殖を弱め、この影響は抗NOTCH1抗体の投与により再現された。さらに、Notch1ヌル腫瘍では増殖が低下した。野生型Notch1の方が腫瘍の拡大に有利であるため、正常上皮でのNotch1変異は有益であると結論する。NOTCH1の阻害には、食道扁平上皮がんの予防において治療効果があり得る。