Research Abstract
セリンプロテアーゼのプロスタシンはTLR4シグナル伝達の調整により肝臓のインスリン感受性を調節する
The serine protease prostasin regulates hepatic insulin sensitivity by modulating TLR4 signalling
2014年3月11日 Nature Communications 5 : 3428 doi: 10.1038/ncomms4428
高脂肪食（HFD）と食事性エンドトキシン血症が2型糖尿病の発症に及ぼす影響については十分に解明されていない。本論文では、セリンプロテアーゼのプロスタシン（PRSS8）が、Toll様受容体4（TLR4）が仲介するシグナル伝達の調整により、肝臓のインスリン感受性を調節することを明らかにする。HFDは肝臓で小胞体ストレスを誘発し、それによってPRSS8発現を抑制してTLR4の発現レベルを上昇させる。PRSS8はTLR4の細胞外ドメインを切断し、完全長型TLR4を減少させてTLR4の活性化を抑制する。肝臓特異的にPRSS8をノックアウトした（LKO）マウスでは、肝臓でTLR4が増加するのと関連してインスリン抵抗性が発生する。HFDマウス、LKOマウスおよびdb/dbマウスでは、肝臓でのPRSS8発現を回復させると、TLR4レベルが低下してインスリン抵抗性が改善する。以上の結果は、肝臓におけるPRSS8の新規な生理的役割を明らかにしており、HFDと代謝性エンドトキシン血症によって生じる糖尿病についての手掛かりを与えるものである。
内村 幸平1, 早田 学1, 水本 輝彦1, 宮里 賢和1, 柿添 豊1, 森永 潤1, 尾上 友朗1, 山添 リカ1, 植田 美紀1, 安達 政隆1, 實吉 拓1, 白石 直樹1, 小川 渉2, 福田 一起3, 近藤 龍也3, 松村 剛3, 荒木 栄一3, 冨田 公夫1 & 北村 健一郎1
- 熊本大学大学院 生命科学研究部 腎臓内科学分野
- 神戸大学大学院 医学研究科 糖尿病・内分泌内科
- 熊本大学大学院 生命科学研究部 代謝内科学分野
The effects of high-fat diet (HFD) and postprandial endotoxemia on the development of type 2 diabetes are not fully understood. Here we show that the serine protease prostasin (PRSS8) regulates hepatic insulin sensitivity by modulating Toll-like receptor 4 (TLR4)-mediated signalling. HFD triggers the suppression of PRSS8 expression by inducing endoplasmic reticulum (ER) stress and increases the TLR4 level in the liver. PRSS8 releases the ectodomain of TLR4 by cleaving it, which results in a reduction in the full-length form and reduces the activation of TLR4. Liver-specific PRSS8 knockout (LKO) mice develop insulin resistance associated with the increase in hepatic TLR4. Restoration of PRSS8 expression in livers of HFD, LKO and db/db mice decreases the TLR4 level and ameliorates insulin resistance. These results identify a novel physiological role for PRSS8 in the liver and provide new insight into the development of diabetes resulting from HFD or metabolic endotoxemia.
