Research Abstract
TBP-2の阻害は肥満に影響しないがインスリン感受性とインスリン分泌を改善する
本研究では、肥満マウス（ob/obマウス）においてTBP-2（thioredoxin binding protein-2；別名Txnip）を阻害すると、肥満やアディポサイトカイン濃度に影響されず、高血糖と耐糖能不全が顕著に改善されることを明らかにする。
Disruption of TBP-2 ameliorates insulin sensitivity and secretion without affecting obesity
2010年11月23日 Nature Communications 1 : 127 doi: 10.1038/ncomms1127
2型糖尿病（T2DM）は、インスリン感受性とグルコース刺激性インスリン分泌（GSIS）の両方の異常を特徴とし、肥満を伴うことが多い。本研究では、 肥満マウス（ob/obマウス）においてTBP-2（thioredoxin binding protein-2；別名Txnip）を阻害すると、肥満やアディポサイトカイン濃度に影響されず、高血糖と耐糖能不全が顕著に改善されることを明らかに する。TBP-2欠損ob/obマウスは、骨格筋でのIRS-1（insulin receptor substrate-1）/Aktシグナル伝達の亢進を伴いインスリン感受性が亢進し、また膵島でのGSISがob/obマウスに比べて亢進する。ob /obマウスの膵島ではミトコンドリア脱共役因子（uncoupling protein-2；UCP-2）の発現が上昇しているが、これはTBP-2欠失により低下する。膵β細胞株におけるTBP-2の過剰発現はグルコース誘 導性アデノシン三リン酸産生、Ca2+流入およびGSISを抑制した。膵β細胞では、TBP-2はペルオキシソーム増殖活性化受容 体γコアクチベーター1α（PGC-1α）のUCP-2プロモーター領域への動員により、UCP-2の発現レベルと転写活性を上昇させた。したがって、 TBP-2は糖尿病でのインスリン感受性とGSIS両方の重要な調節分子であり、TBP-2の阻害はT2DMの新規な治療法となる可能性がある。
- 京都大学ウイルス研究所
- 京都大学生命科学研究科
- 京都大学医学研究科
- 協和発酵キリン株式会社
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is characterized by defects in both insulin sensitivity and glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and is often accompanied by obesity. In this study, we show that disruption of thioredoxin binding protein-2 (TBP-2, also called Txnip) in obese mice (ob/ob) dramatically improves hyperglycaemia and glucose intolerance, without affecting obesity or adipocytokine concentrations. TBP-2-deficient ob/ob mice exhibited enhanced insulin sensitivity with activated insulin receptor substrate-1/Akt signalling in skeletal muscle and GSIS in islets compared with ob/ob mice. The elevation of uncoupling protein-2 (UCP-2) expression in ob/ob islets was downregulated by TBP-2 deficiency. TBP-2 overexpression suppressed glucose-induced adenosine triphosphate production, Ca influx and GSIS. In -cells, TBP-2 enhanced the expression level and transcriptional activity of UCP-2 by recruitment of peroxisome proliferator-activated receptor- co-activator-1 to the UCP-2 promoter. Thus, TBP-2 is a key regulatory molecule of both insulin sensitivity and GSIS in diabetes, raising the possibility that inhibition of TBP-2 may be a novel therapeutic approach for T2DM.
