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骨疾患：プロリル3-ヒドロキシラーゼ1の欠損は致死性ないしは重症の骨形成不全症に類似した劣性遺伝の代謝性骨疾患を引き起こす

2007年3月1日 Nature Genetics 39, 3 doi: 10.1038/ng1968

I型コラーゲンの変異を原因としない劣性遺伝の重症骨形成不全症の存在が長い間疑われていた。ヒトのCRTAP（軟骨関連タンパク質）における変異では、劣性遺伝の骨疾患が引き起こされることは報告されている。CRTAPはサイクロフィリンBやプロリル3-ヒドロキシラーゼ1（LEPRE1によってコードされており、I型コラーゲンの1残基（α1（I）Pro986）をヒドロキシル化する）と複合体を形成する。我々は、LEPRE1対立遺伝子がヌルであることによって発症する新規の劣性遺伝骨疾患の症例5例をここにはじめて報告する。その表現型は、致死性・重症の骨形成不全症と重複するが、別個の特徴も有する。そのうえ、西アフリカで生じた変異対立遺伝子は、アフリカ系アメリカ人にも認められ、5症例のうち4症例に生じている。発端者が有するLEPRE1の変異はすべて、中途終止コドンを生じるものや、mRNAおよびタンパク質の量をごく少量に低下させるものであった。発端者のコラーゲンは、α1（I）Pro986の3-ヒドロキシル化が非常に低下していたが、コラーゲンへリックスに沿ったリシンのヒドロキシル化やグリコシル化は過剰であった。発端者のコラーゲン分泌は中程度に遅延していたが、総コラーゲン分泌は増加していた。したがって、プロリル3-ヒドロキシラーゼ1は骨発生とコラーゲンへリックスの形成に重要である。

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