乳がん：ホルモン療法抵抗性乳がんにおけるESR1のリガンド結合ドメインの変異

乳がんの70％はエストロゲン受容体（ER）を発現しており、この大部分はERの抑制に感受性である。しかしこのうちの多くは、不明の原因により、転移先ではエストロゲンの作用に抵抗性になる。我々はER陽性転移性乳がんの2つの独立したコホートについて徹底的な遺伝解析を行い、80症例中14例で、リガンド結合ドメイン（LBD）に影響を及ぼすESR1の変異を見つけた。これら変異は高い頻度で再発し、p.Tyr537Ser、p.Tyr537Asn、p.Asp538Glyへの変換をもたらす。分子動力学シュミレーションから、Tyr537SerとAsp538Gly変異の構造は変異アミノ酸のAsp351との水素結合に関与し、その結果、受容体は構造的に作動薬（アゴニスト）に結合しやすくなることが示唆された。このモデルに合致して、変異受容体はホルモンがなくともER依存性の転写や増殖を駆動し、ER拮抗因子の効果を弱める。これらのデータはLBD変異型のERはホルモン療法に対する臨床的抵抗性を起こすことを示し、強力なER拮抗薬が高い治療効果をもたらすことを示唆している。