イオンポンプ：イオン漏出が、さまざまなP型ATPアーゼに影響を与える優性遺伝性疾患変異の機能獲得効果をもたらす

タイプII-P型ATPアーゼ（PAII）は、保存されたタンパク質ファミリーを構成しており、膜内外のイオン勾配を能動的に発生させる。PAIIをコードする遺伝子の変異は優性遺伝性疾患を引き起こすことがあり、ハプロ不全の病因が示唆されている。キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の遺伝的スクリーニングを用いて、PAIIに属する筋小胞体Ca²⁺ ATPアーゼ（SERCA）を変化させる優性遺伝性変異を同定した。この変異は、機能獲得性に温度感受性の運動障害の表現型に寄与した。我々は、この機能獲得性表現型が、さまざまなヒトPAIIに影響を与える優性遺伝性疾患ドライバー変異に関係することを確立した。さらに、変異型PAIIの異種発現はイオン漏出を引き起こし、これは温度上昇により増大することが分かった。従って、これらの優性遺伝性変異により、イオン漏出が引き起こされ、また、PAIIが高温による有害な効果に感受性を示すようになる。この結果に一致して、最近、Na⁺/K⁺ATPアーゼに影響を与えるミスセンス変異が、イオン漏出を引き起こしうることが報告された。我々は、イオン漏出が、さまざまな優性遺伝性PAII関連疾患の原因となりうる一般的な機能獲得機構であると提案する。