肝疾患：エキソーム全域関連研究から非アルコール性脂肪性肝疾患の感受性に関与するTM6SF2バリアントが同定される

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は最もよく見られる肝疾患である。NAFLDの分子基盤を解明するために、肝臓の脂肪含量についてのエキソーム全域関連研究を行った。3個のバリアント（遺伝子多様体）が、3.6×10⁻⁷のエキソーム全域レベルの有意水準で、肝臓の高脂肪レベルに関連していた〔3個のうちの2個は、NAFLDの確立された座位であるPNPLA3に存在し、残りの1個は、機能が未知の遺伝子TM6SF2に存在している（p.Glu167Lysをコード）〕。p.Glu167LysをコードするTM6SF2バリアントは、肝障害マーカーであるアラニントランスアミナーゼの血中濃度の高値、および3つの独立した集団において（n>80,000）、低比重リポタンパク質–コレステロール（LDL-C）低値、トリグリセリド低値およびアルカリホスファターゼ低値に関連していた。組み換えタンパク質を培養肝細胞に発現させた場合、野生型TM6SF2タンパク質に対して、Glu167Lys TM6SF2タンパク質の産生は50%低下していた。マウスにおけるアデノ随伴ウイルスが仲介する短鎖ヘアピンRNAによるTm6sf2のノックダウンは、肝臓のトリグリセリド含量を3倍に増加させ、また、超低比重リポタンパク質（VLDL）の分泌を50%に低下させた。まとめると、これらのデータは、TM6SF2機能が正常なVLDL分泌に必要であること、また、TM6SF2機能が障害されるとNAFLDの原因として関与することを示している。