ユーイング肉腫：キメラタンパク質EWSR1-FLI1はGGAAマイクロサテライトを介してユーイング肉腫感受性遺伝子EGR2を調節する

体細胞変異と生殖細胞系列の感受性バリアントが協調してがんを促進するメカニズムの解明は簡単ではない。ユーイング肉腫は、EWSR1とETS遺伝子ファミリーの因子の融合（通常はEWSR1-FLI1）を特徴とし、これがGGAAモチーフでDNAに結合する発がん性転写因子の産生を引き起こす。最近のゲノムワイド関連研究から、EGR2近傍の感受性バリアントが同定された。本論文では、EGR2のノックダウンにより、増殖、クローン形成能およびin vitroでのスフェロイド増殖が抑制され、また、ユーイング肉腫異種移植片の退縮が誘導されることを明らかにする。患者と対照群におけるEGR2座位の生殖細胞系列での詳細な標的塩基配列解読から、291個のユーイング肉腫関連SNPが同定された。rs79965208では、Aリスク対立遺伝子は、隣接するGGAA反復配列の間に存在するGGAT モチーフをGGAA モチーフに変換することで、それらの隣接するGGAA反復配列を連結し、連続したGGAAモチーフの数を増加させる。そのため、この配列は活発な調節配列に見られるエピジェネティックの特徴を持つようになり、EWSR1-FLI1依存的なエンハンサー活性が増加する。EWSR1-FLI1はAリスク対立遺伝子に優先的に結合し、それにより全体的および対立遺伝子特異的にEGR2発現が増加する。総合的に我々の知見は、優性がん遺伝子とユーイング肉腫形成の主要なドライバーを調節する感受性バリアントの間の協調を確立している。