アルツハイマー病：PLCG2、ABI3、TREM2の希少なコードバリアントはアルツハイマー病においてミクログリアが仲介する自然免疫に関係する

我々は、8万5133人の被験者からなる3段階の症例対照研究において、アルツハイマー病に関連する希少なコードバリアントを同定した。第1段階では、全エキソームマイクロアレイを用いて、34,174の試料のジェノタイピングを行った。第2段階では、関連するバリアント（P < 1 × 10⁻⁴）について、3万5962人の独立した試料に対して、de novoジェノタイピングおよびインピューテーションによる遺伝子型推定を行って検証した。第3段階では、第2段階での最も有意な関連（P < 5 × 10⁻⁸）について、さらなる1万4997の試料に対して、インピューテーションによる遺伝子型推定を行って検証した。その結果、ゲノムワイドな有意水準でアルツハイマー病に関連する3つの新しい非同義バリアントを見いだした。つまり、PLCG2の保護的バリアント（rs72824905：p.Pro522Arg、P = 5.38 × 10⁻¹⁰、オッズ比（OR） = 0.68、マイナー対立遺伝子頻度（MAF）_症例 = 0.0059、MAF_対照 = 0.0093）、ABI3のリスクバリアント（rs616338：p.Ser209Phe、P = 4.56 × 10⁻¹⁰、OR = 1.43、MAF_症例 = 0.011、MAF_対照 = 0.008）、アルツハイマー病の既知の感受性遺伝子であるTREM2のゲノムワイドな有意水準での新しいバリアント（rs143332484：p.Arg62His、P = 1.55 × 10⁻¹⁴、OR = 1.67、MAF_症例 = 0.0143、MAF_対照 = 0.0089）である。タンパク質を変化させるこれらのバリアントは、ミクログリアに高発現する遺伝子に存在しており、免疫関連のタンパク質–タンパク質相互作用ネットワークが、これまでに同定されたアルツハイマー病のリスク遺伝子に豊富に存在していることが浮き彫りになった。これらの遺伝学的知見から、ミクログリアが仲介する自然免疫応答が直接アルツハイマー病の発症に関与するというさらなる証拠が示された。