Research Abstract
HIVプロテアーゼで活性化することができるCASP3による治療効果の可能性
Therapeutic potential of HIV protease-activable CASP3
2012年4月11日 Scientific Reports 2 : 359 doi: 10.1038/srep00359
アポトーシスの実行因子であるCASP3/カスパーゼ3/CPP32は活性化調節が複雑なことから治療分子としての応用には限界があった。この研究は、ヒト免疫不全ウイルス1型 (HIV-1)によってコードされるアスパラギン酸プロテアーゼによって活性化することが可能なCASP3変異体CASP3*を遺伝子工学的に作出して、この分子が持つ癌とHIV-1感染症に対する治療分子としての能力を評価することを目的とした。活性型CASP3*タンパク質は、この研究グループが独自に開発したレンチウイルス様ナノ粒子(LENA)を使って白血病細胞へ導入された。LENAは数千のCASP3*-Gagタンパク質分子を含み、標的細胞の細胞質へ活性型CASP3*タンパク質を放出する。CASP3*-LENAはさまざまなタイプの白血病細胞にアポトーシスを誘導した。一方、CASP3*の構成的発現はSUP-T1細胞においてHIV-1増殖を抑制した。SUP-T1/CASP3*でのHIV-1複製効率の低下は、HIV-1感染細胞がアポトーシスにより除去される事が原因と考えられた。これらのデータは、CASP3*がリンパ系腫瘍およびHIV-1感染症の両方に対して治療効果が期待できることを示唆している。
- 国立感染症研究所 エイズ研究センター
*現在の所属: 独立行政法人 理化学研究所 横浜研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター
#現在の所属: 大阪府立公衆衛生研究所 感染症部
Development of a therapeutic application of CASP3/caspase 3/CPP32, an executor of apoptosis, has been challenging because regulation of its activation is complicated. This study aimed to inhibit cancer cell growth and human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) propagation through a CASP3 mutant, CASP3*, activable by HIV-1-encoded aspartate protease. Active CASP3* was delivered to leukemic cells using a protein transduction vehicle, the lentivirus-like nanoparticle (LENA), which should contain thousands of CASP3*-Gag protein molecules and release the activated CASP3* into the target cell cytoplasm. CASP3*-LENA induced apoptosis in various types of leukemic cells. In addition to being effective against leukemic cells, constitutive expression of CASP3* restricted HIV-1 propagation in SUP-T1 cells. The attenuation of HIV-1 replication in SUP-T1/CASP3* cells was attributed to the elimination of HIV-1-infected cells by apoptosis. These data suggest that CASP3* has therapeutic potential against both lymphoid malignancies and HIV-1 infection.
