Research Abstract
Tet2の破壊は胎児肝造血幹細胞の自己複製の亢進と分化異常を引き起こす
Tet2 disruption leads to enhanced self-renewal and altered differentiation of fetal liver hematopoietic stem cells
2012年2月17日 Scientific Reports 2 : 273 doi: 10.1038/srep00273
Ten-eleven translocation 2（TET2）遺伝子の体細胞変異は、ヒト骨髄性腫瘍において高頻度で見られる。最近の報告で、Tet2の欠失は、骨髄（BM）造血幹細胞（HSC）の競合的骨髄再建能の亢進や骨髄系腫瘍の発生など、多彩な造血系の異常を引き起こすことが示された。しかしながら、胎児肝（FL）HSCの機能に対して、Tet2の欠失が及ぼす正確な影響については、まだ研究がなされていない。本研究では、Tet2の破壊が、FLでのLin-Sca-1+c-Kit+ (LSK) 細胞数を増加させることを示す。さらにin vivoでの連続継代移植解析において、Tet2欠失によりFL-HSCの自己複製能と長期骨髄再構築能が亢進することが明らかとなった。また、FLでのTet2の破壊は、成熟血液細胞の分化異常や、骨髄系共通前駆細胞の増殖、造血前駆細胞（HPC）の分化刺激に対する抵抗性亢進も引き起こした。これらの結果はTet2は、BMだけでなくFLにおいても、HSCとHPCの恒常性に重要な役割を担っていることを示している。
- 慶應義塾大学医学部 血液内科
- 早稲田大学理工学術院 先進理工学部 生命医科学科・生命医科学専攻
Somatic mutation of ten-eleven translocation 2 (TET2) gene is frequently found in human myeloid malignancies. Recent reports showed that loss of Tet2 led to pleiotropic hematopoietic abnormalities including increased competitive repopulating capacity of bone marrow (BM) HSCs and myeloid transformation. However, precise impact of Tet2 loss on the function of fetal liver (FL) HSCs has not been examined. Here we show that disruption of Tet2 results in the expansion of Lin-Sca-1+c-Kit+ (LSK) cells in FL. Furthermore, Tet2loss led to enhanced self-renewal and long-term repopulating capacity of FL-HSCs in in vivo serial transplantation assay. Disruption of Tet2 in FL also led to altered differentiation of mature blood cells, expansion of common myeloid progenitors and increased resistance for hematopoietic progenitor cells (HPCs) to differentiation stimuli in vitro. These results demonstrate that Tet2 plays a critical role in homeostasis of HSCs and HPCs not only in the BM, but also in FL.
