低酸素誘導因子-1αはVegfを欠損した膵島細胞腫瘍の浸潤性の表現型に必要である
Hypoxia inducible factor-1a is necessary for invasive phenotype in Vegf-deleted islet cell tumors
2012年7月4日 Scientific Reports 2 : 494 doi: 10.1038/srep00494
膵臓内分泌腫瘍のマウスモデルにおいて、Vegfの欠損（VKO）は腫瘍の進行を著しく低下させる。しかしながら残った顕微鏡的な病変では、周囲の外分泌組織への浸潤が増加している。Vegfと低酸素誘導因子-1α（Hif-1α）のダブルKOマウス（DKO）は、寿命が延長し、そしてアポトーシスの増加によって腫瘍増殖を抑制した。VKOマウスにおける腫瘍浸潤の増加は、DKOマウスでは野生型マウスのレベルにまで低下した。VKOマウスと比較して、E-カドヘリン、N-カドヘリンおよびNCAMといった接着分子の発現レベルの変化もDKOマウスではより少なかった。これらの接着分子の変化は、腫瘍細胞の初代培養において低酸素条件下では認められなかった。したがって、血管新生阻害下で観察される浸潤性の表現型にはHif-1αが必要であるが、それは急性の低酸素状態によって直接引き起こされるものではない。
竹田 喬亮1,3, 奥山 裕照2, 西澤 恭子2,3, 冨田 修平4* & 井上 正宏1,3
- 大阪府成人病センター研究所 生化学部門
- 大阪府成人病センター研究所 病理学部門
- 大阪大学大学院 薬学研究科 環境病因病態学
- 徳島大学 ヘルスバイオサイエンス研究部 薬理学分野
*現在の所属：鳥取大学医学部 分子薬理学分野
In the mouse model of pancreas endocrine tumor, loss of Vegf (VKO) results in dramatically decreased tumor progression; however, the residual microscopic lesions show increased invasion into surrounding exocrine tissue. Double KO mice of Vegf and hypoxia inducible factor-1α (Hif-1α) showed increased life span and suppressed tumor growth due to increased apoptosis. The increased invasiveness of tumors in VKO mice was diminished in DKO mice to the levels of wild-type mice. Compared to VKO mice, DKO mice also exhibited smaller changes in the expression levels of adhesion molecules, including E-cadherin, N-cadherin, and NCAM. These changes of adhesion molecules were not observed in the primary culture of the tumor cells under hypoxic conditions. Thus, the invasive phenotype observed under angiogenesis inhibition requires Hif-1α, but is not directly caused by acute hypoxia.
