microRNA-122のサイレンシングは肝臓でのSOCS3プロモーターのメチル化制御を介してインターフェロン-αシグナルを増強する

C型肝炎ウイルス（HCV）の感染は、現在の世界の慢性肝疾患の主要因である。HCVに対する新薬の開発も行われているが、現在の標準的な治療は、インターフェロン（IFN）が中心である。本研究では、Interferon-stimulated response element（ISRE）を介した遺伝子制御能の増強することによって、IFN治療への応答性を高めることを目的として、ISRE活性に与える影響について、肝細胞で高発現する75個のmicroRNAをスクリーニングした。その結果、microRNA-122（miR122）の過剰発現によって、ISRE活性が著しく抑制された。逆に、miR122機能を抑制すると、suppressor of cytokine signaling 3（SOCS3）の発現低下を介して、IFNによるISRE活性の誘導が増強された。このSOCS3レベルの減少は、microRNAの標的遺伝子の発現抑制を介したものではなく、むしろSOCS3遺伝子プロモーターのメチル化が促進されたためであった。miR122に対するアンチセンス鎖オリゴヌクレオチドがHCVの複製を直接抑制するという報告も合わせて考えると、IFNとmiR122機能のサイレンシングを組み合わせた治療が、近い将来、有望な治療選択肢となる可能性がある。

吉川 剛史^1*, 髙田 朱弥^1*, 大塚 基之^1*, 岸川 孝弘¹, 小島 健太郎¹, 吉田 晴彦¹ & 小池 和彦¹

1. 東京大学大学院 医学系研究科 消化器内科学
   *本研究は、吉川 剛史、髙田 朱弥、大塚 基之の3研究者が同等に貢献した成果として論文発表しています。

英語で読んでみよう

Hepatitis C virus (HCV) infection is a major cause of chronic liver disease worldwide. Although novel drugs against HCV are under development, the current standard therapy consists principally of interferon (IFN). To improve the response to IFN treatment by enhancing interferon-stimulated response element (ISRE)-mediated gene transcription, we screened 75 microRNAs highly expressed in hepatocytes for their ability to modulate ISRE activity. Overexpression of microRNA-122 (miR122) significantly suppressed ISRE activity. Conversely, silencing of miR122 function enhanced IFN-induced ISRE activity, by decreasing expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3). This decrease in SOCS3 level was not mediated by microRNA target gene suppression, but rather by enhanced methylation at SOCS3 gene promoter. Taken together, our data, along with the fact that antisense oligonucleotides of miR122 also directly inhibit HCV replication, suggest that a combination therapy comprising IFN and silencing of miR122 function may be a promising therapeutic option in the near future.
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