Research Abstract
PINK1によるParkinのユビキチン様ドメインのリン酸化がParkinのミトコンドリア移行を促しマイトファジーを制御する
PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin and regulates mitophagy
2012年12月19日 Scientific Reports 2 : 1002 doi: 10.1038/srep01002
パーキンソン病原因遺伝子PINK1とparkinは、それぞれキナーゼとユビキチンリガーゼをコードしている。これらの遺伝子産物はミトコンドリアをターゲットとしたオートファジー、つまりマイトファジーに関与する。ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）が消失すると、未知の機構で細胞質のParkinがPINK1によりミトコンドリアに誘導され、これがマイトファジーにおける一連の現象を引き起こす最初の段階となる。本研究では、Parkinのユビキチン様ドメイン（Ubl）の65番目のセリン残基（Ser65）が、ΔΨmの脱分極に応じてPINK1依存的にリン酸化されることを報告する。Ser65への変異導入実験により、Ser65のリン酸化はParkinの効率的な移行に必要なだけでなく、マイトファジーにおけるミトコンドリアタンパク質の分解にも必要であることが示唆された。また、Parkinの疾患型変異体を用いたリン酸化解析から、Ser65のリン酸化がParkinのミトコンドリア移行の十分条件でないことも示唆された。今回の研究から、マイトファジーの初期段階として、PINK1依存的なParkinのミトコンドリア移行と活性化の分子機構の一部が明らかになった。
柴-福嶋 佳保里1, 今居 譲2, 吉田 繁治3, 石濱 泰3, 金尾 智子4, 佐藤 栄人1 & 服部 信孝1, 2, 4, 5
- 順天堂大学 大学院医学研究科 神経学講座
- 順天堂大学 大学院医学研究科 神経変性疾患病態治療探索講座
- 京都大学 薬学研究科 製剤機能解析学分野
- 順天堂大学 大学院医学研究科 老人性疾患病態・治療研究センター
- 独立行政法人 科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業（JST-CREST）
Parkinson's disease genes PINK1 and parkin encode kinase and ubiquitin ligase, respectively. The gene products PINK1 and Parkin are implicated in mitochondrial autophagy, or mitophagy. Upon the loss of mitochondrial membrane potential (ΔΨm), cytosolic Parkin is recruited to the mitochondria by PINK1 through an uncharacterised mechanism – an initial step triggering sequential events in mitophagy. This study reports that Ser65 in the ubiquitin-like domain (Ubl) of Parkin is phosphorylated in a PINK1-dependent manner upon depolarisation of ΔΨm. The introduction of mutations at Ser65 suggests that phosphorylation of Ser65 is required not only for the efficient translocation of Parkin, but also for the degradation of mitochondrial proteins in mitophagy. Phosphorylation analysis of Parkin pathogenic mutants also suggests Ser65 phosphorylation is not sufficient for Parkin translocation. Our study partly uncovers the molecular mechanism underlying the PINK1-dependent mitochondrial translocation and activation of Parkin as an initial step of mitophagy.
