Research Abstract
形質細胞様樹状細胞は自己免疫性炎症の惹起を導くTLR7を介した自然免疫および適応免疫を統合する
Plasmacytoid dendritic cells orchestrate TLR7-mediated innate and adaptive immunity for the initiation of autoimmune inflammation
2016年4月14日 Scientific Reports 6 : 24477 doi: 10.1038/srep24477
エンドソーム内に局在するToll様受容体（TLR）を介したウイルス核酸（NA）の検出とI型インターフェロン（IFN-I）の産生は、抗ウイルス感染防御の重要な要素である一方で、IFN-I応答の誘導を伴う自己NAの不適切な認識は、乾癬や全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患と関連する。形質細胞様樹状細胞（pDCs）は、エンドソーム内TLRの核酸認識により強力なIFN-I産生に特化した免疫細胞であり、シアル酸結合Ig様レクチン（Siglec）-Hの特異的発現を示す。しかしながら、pDCsがどのように自己免疫疾患を引き起こすエンドソーム内TLRを介した免疫応答を制御するのかは不明である。今回我々は、Siglec-Hの発現障害およびpDCsの選択的除去を伴う遺伝子改変マウスを用いて、TLR7を介した自己免疫疾患の発症におけるpDCsの非常に重要な役割を示す。pDCsは、TLR7リガンドによって引き起こされる全身性炎症とエフェクターT細胞応答の誘導に不可欠であることが分かった。pDCsは、角化細胞の過増殖および顆粒球とγδ T細胞の皮膚浸潤の亢進を介して乾癬様皮膚炎を悪化させた。さらにpDCは、炎症性単球を活性化させることによって、ループス様炎症における抗自己NA抗体の産生および糸球体腎炎を増悪した。その一方でSiglec-Hは、TLR7を介したpDCsの活性化を阻害した。したがって我々の知見は、pDCsがIFN-I関連自己免疫性炎症の惹起を導くTLR7を介した自然免疫と適応免疫を繋ぐ不可欠な免疫細胞であることを明らかにする。
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Endosomal toll-like receptor (TLR)-mediated detection of viral nucleic acids (NAs) and production of type I interferon (IFN-I) are key elements of antiviral defense, while inappropriate recognition of self NAs with the induction of IFN-I responses is linked to autoimmunity such as psoriasis and systemic lupus erythematosus. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are cells specialized in robust IFN-I secretion by the engagement of endosomal TLRs, and predominantly express sialic acid-binding Ig-like lectin (Siglec)-H. However, how pDCs control endosomal TLR-mediated immune responses that cause autoimmunity remains unclear. Here we show a critical role of pDCs in TLR7-mediated autoimmunity using gene-modified mice with impaired expression of Siglec-H and selective ablation of pDCs. pDCs were shown to be indispensable for the induction of systemic inflammation and effector T-cell responses triggered by TLR7 ligand. pDCs aggravated psoriasiform dermatitis mediated through the hyperproliferation of keratinocytes and enhanced dermal infiltration of granulocytes and γδ T cells. Furthermore, pDCs promoted the production of anti-self NA antibodies and glomerulonephritis in lupus-like disease by activating inflammatory monocytes. On the other hand, Siglec-H regulated the TLR7-mediated activation of pDCs. Thus, our findings reveal that pDCs provide an essential link between TLR7-mediated innate and adaptive immunity for the initiation of IFN-I-associated autoimmune inflammation.
