Research Abstract
AMPA受容体アンタゴニストのペランパネルは孤発性の筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの病態を顕著に回復させる
The AMPA receptor antagonist perampanel robustly rescues amyotrophic lateral sclerosis (ALS) pathology in sporadic ALS model mice
2016年6月28日 Scientific Reports 6 : 28649 doi: 10.1038/srep28649
TDP-43病理とAMPA受容体サブユニットGluA2のRNA編集異常は、いずれも病因と関連した分子異常であり、大多数の筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の多くの運動ニューロンで観察される。RNA編集酵素であるADAR2（adenosine deaminase acting on RNA2）を、運動ニューロン選択的にノックアウトするAR2マウスは、GluA2のRNA編集異常により発現する異常なCa2+-透過性AMPA受容体を介した機構で、運動ニューロンにおいてTDP-43病理をともなう進行性のALS症状を示す。したがって、AMPA受容体アンタゴニストにより増加したCa2+流入を改善することで、ALSの治療法になる可能性がある。本研究では、選択的な非競合性AMPA受容体アンタゴニストであるペランパネルをAR2マウスに経口投与すると、ALS症状の進行を抑え、TDP-43病理に関連した運動ニューロンの細胞死の進行を抑止したことを示す。ペランパネルは承認済みの薬剤であることから、ペランパネルは臨床試験を行う価値のある有力なALS治療薬の候補である。
Corresponding Author
Both TDP-43 pathology and failure of RNA editing of AMPA receptor subunit GluA2, are etiology-linked molecular abnormalities that concomitantly occur in the motor neurons of the majority of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). AR2 mice, in which an RNA editing enzyme adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2) is conditionally knocked out in the motor neurons, exhibit a progressive ALS phenotype with TDP-43 pathology in the motor neurons through a Ca2+-permeable AMPA receptor-mediated mechanism. Therefore, amelioration of the increased Ca2+ influx by AMPA receptor antagonists may be a potential ALS therapy. Here, we showed that orally administered perampanel, a selective, non-competitive AMPA receptor antagonist significantly prevented the progression of the ALS phenotype and normalized the TDP-43 pathology-associated death of motor neurons in the AR2 mice. Given that perampanel is an approved anti-epileptic drug, perampanel is a potential candidate ALS drug worthy of a clinical trial.
