Research Abstract
BubR1の機能低下は肝切除後の加齢マウスにおいて介在板の異常を介して肝臓の再生を障害する
BubR1 Insufficiency Impairs Liver Regeneration in Aged Mice after Hepatectomy through Intercalated Disc Abnormality
2016年8月26日 Scientific Reports 6 : 32399 doi: 10.1038/srep32399
部分的肝切除（PHx）後の肝再生の遅延は急性肝障害につながり、このような遅延は高齢患者でしばしば見られる。BubR1（budding uninhibited by benzimidazole-related1）は、紡錘体形成チェックポイントを介して染色体の有糸分裂分離を制御し、BubR1の発現減少は加齢関連表現型を促進する。本研究で我々は、マウスの肝再生に対するBubR1の発現減少の影響を調べた。BubR1の発現が低い変異体（BubR1L/L）マウスでは、PHx後に体重に対する肝重量比の回復が遅く、肝臓からの逸脱酵素のレベルが増加していた。BubR1L/Lマウスの肝臓を顕微鏡観察したところ、壊死した肝細胞の数が増加し、介在板の異常が認められ、これらが肝細胞間や類洞周囲腔の空間の拡張、肝細胞の縮小、および初期の微絨毛萎縮を引き起こしていると考えられた。野生型のマウスではPHx後にDesmocollin-1（DSC1）の発現増加が見られたが、BubR1L/Lマウスでは見られなかった。さらに、ヒトのケラチノサイト細胞株でBubR1発現をノックダウンすると、DSC1の発現が低下した。このようにBubR1の発現減少は、PHxに対する微細構造の適応を減弱させ、一過性の肝障害が亢進し、肝細胞の細胞増殖が遅延することで、肝臓の再生を障害する。したがって我々の結果は、BubR1の発現減少が、DSC1の異常を介して肝再生障害の原因となっていることを示唆するものである。
Corresponding Author
A delay in liver regeneration after partial hepatectomy (PHx) leads to acute liver injury, and such delays are frequently observed in aged patients. BubR1 (budding uninhibited by benzimidazole-related 1) controls chromosome mitotic segregation through the spindle assembly checkpoint, and BubR1 down-regulation promotes aging-associated phenotypes. In this study we investigated the effects of BubR1 insufficiency on liver regeneration in mice. Low-BubR1-expressing mutant (BubR1L/L) mice had a delayed recovery of the liver weight-to-body weight ratio and increased liver deviation enzyme levels after PHx. Microscopic observation of BubR1L/L mouse liver showed an increased number of necrotic hepatocytes and intercalated disc anomalies, resulting in widened inter-hepatocyte and perisinusoidal spaces, smaller hepatocytes and early-stage microvilli atrophy. Up-regulation of desmocollin-1 (DSC1) was observed in wild-type, but not BubR1L/L, mice after PHx. In addition, knockdown of BubR1 expression caused down-regulation of DSC1 in a human keratinocyte cell line. BubR1 insufficiency results in the impaired liver regeneration through weakened microstructural adaptation against PHx, enhanced transient liver failure and delayed hepatocyte proliferation. Thus, our data suggest that a reduction in BubR1 levels causes failure of liver regeneration through the DSC1 abnormality.
