Per1タンパク質とPer2タンパク質の強固な協調作用
Rigid Cooperation of Per1 and Per2 proteins
2016年9月9日 Scientific Reports 6 : 32769 doi: 10.1038/srep32769
時計遺伝子Period（Per）のホモログであるPer1とPer2は、概日振動に必須の役割を担っている。本研究では、我々が新たに開発した実験手法を用いて、Per1とPer2の協調の新たな役割と、そのメカニズムを明らかにした。恒明条件下では、Per1とPer2各々のノックアウトマウスの周期長は、Per1:Per2のコピー数の比に依存していた。次に我々は、LED照度制御装置を開発し、任意のパターンの光をマウスに照射した際の概日リズム応答を検出可能な実験系を構築した。位相応答が起きないような緩徐に変化する光を様々な周期で照射したところ, 野生型マウスと比較してPer1(−/−)とPer2(−/−)のマウスは同調可能な周期の幅が広い事が示された. また、培養細胞レベルでPer1-Per2の協調的役割を調べるために、我々はPer2ノックアウト-レスキュー系を構築した。この実験系は家族性睡眠相前進症候群（FASPS）変異体での周期長の短縮を培養細胞レベルで検出できる。この系においてPer1の翻訳領域を導入すると、周期の短縮が見られた。結論として、短周期関連性のPer1タンパクと長周期関連性のPer2タンパクは協調して、概日周期を約24時間に限定しているが、この機構は強固な反面、柔軟性が低い。以上の結果は、Per1とPer2の協調により維持される強固だが柔軟性が低い概日リズムが人工照明の多い現代社会では仇となり、せん妄を始めとする概日リズム障害の素因となっていることを示唆するものである。
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Period circadian clock (Per) genes Per1 and Per2 have essential roles in circadian oscillation. In this study, we identified a new role of Per1-Per2cooperation, and its mechanism, using our new experimental methods. Under constant light conditions, the period length ofPer1 and Per2 knockout mice depended on the copy number ratio of Per1:Per2. We then established a light-emitting diode-based lighting system that can generate any pattern of light intensity. Under gradually changing light in the absence of phase shift with different periods, both Per1(−/−) and Per2(−/−)mice were entrained to a broader range of period length than wild-type mice. To analyse Per1-Per2 cooperative roles at the cell culture level, we established a Per2 knockout-rescue system, which can detect period shortening in a familial advanced sleep phase syndrome (FASPS) mutant. Upon introduction of thePer1 coding region in this system, we saw period shortening. In conclusion, short period-associated protein Per1 and long period-associated Per2 cooperated to rigidly confine the circadian period to “circa” 24-h. These results suggest that the rigid circadian rhythm maintained through the cooperation of Per1-Per2 could negatively impact modern society, in which the use of artificial lighting is ubiquitous, and result in circadian disorders, including delirium.
