浸潤性膵管癌においてmicroRNA-155はエクソソーム合成を調整しゲムシタビン耐性を促進する
MicroRNA-155 Controls Exosome Synthesis and Promotes Gemcitabine Resistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
2017年2月15日 Scientific Reports 7 : 42339 doi: 10.1038/srep42339
浸潤性膵管癌（PDAC）の抗癌剤治療において、ゲムシタビン（GEM）は主要な薬剤であるが、長期投与により膵癌細胞は薬剤耐性を獲得する。薬剤耐性は膵癌組織に速やかに広がるため、薬剤耐性の獲得には何かしらの効率的な機構があると考えられる。近年、特定のマイクロRNAレベルの変化や細胞間コミュニケーションの変化が、薬剤耐性の獲得に大きな役割を担っていると考えられ、エクソソームがこの過程に重要な役割を持つ可能性が注目されている。本研究で我々は、PDAC細胞における薬剤耐性獲得のループについて以下のように検討した。1,GEMへの長期曝露はPDAC細胞においてmiR-155の発現を上昇させる。2, miR-155の増加は、エクソソームの分泌と抗アポトーシス活性の亢進を介した薬剤耐性能という、2つの異なる作用を誘導する。3, エクソソームはmiR-155を他のPDAC細胞へ伝達し、薬剤耐性を誘導する。miR-155やエクソソームの分泌を標的とした治療は、薬剤耐性を効果的に低下させると考えられ、これらの結果は、臨床標本とin vivo実験の両方で検証できた。この機構は、PDACへのGEM治療における新たな治療標的を示している。
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The cancer drug gemcitabine (GEM) is a key drug for treating pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), but PDAC cells develop chemoresistance after long-term administration. Since the tolerance was immediately spread to every PDAC tissue in a patient, it is assumed that some certain efficient mechanisms underlay in the development of chemoresistance. Changes in the levels of particular microRNAs or alterations in intercellular communication play a dominant role in chemoresistance development, and recent data also suggest that exosomes play an important role in this process. In this study, we revealed that the loop conferred chemoresistance in PDAC cells. The loop was as follows; 1, The long-term exposure of GEM increased miR-155 expression in PDAC cells. 2, The increase of miR-155 induced two different functions; exosome secretion and chemoresistance ability via facilitating the anti-apoptotic activity. 3, Exosome deliver the miR-155 into the other PDAC cells and induce the following function. The target therapy to miR-155 or the exosome secretion effectively attenuated the chemoresistance, and these results were validated with both clinical samples and in vivo experiments. This mechanism represents a novel therapeutic target in GEM treatment to PDAC.
