グラニュリン遺伝子変異を伴う家族性前頭側頭葉変性症における神経変性疾患関連タンパクの重複蓄積
Accumulation of multiple neurodegenerative disease-related proteins in familial frontotemporal lobar degeneration associated with granulin mutation
2017年5月4日 Scientific Reports 7 : 1513 doi: 10.1038/s41598-017-01587-6
2006年、家族性前頭側頭葉変性症(FTLD)患者において、グラニュリン遺伝子の変異が同定された。グラニュリン転写産物のハプロ不全による機能的なプログラニュリンタンパク質の減少がFTLDの疾患発症に関わると考えられてきた。グラニュリン変異は最初にタウ陰性(TDP-43陽性)の患者で見つかったが、最近の発見でこれらの変異がアルツハイマー病や大脳皮質基底核変性症をはじめとした、タウ病理をともなう他の神経変性疾患とも関連することが示されている。さらに、タウのトランスジェニックマウスにおけるプログラニュリンタンパク質の減少は、タウの蓄積増加に関わると報告されている。そこでプログラニュリンタンパク質の減少が、TDP-43以外の他の神経変性疾患関連タンパク質の蓄積に及ぼす影響を調べるために、ヒトのグラニュリン変異症例を用いて組織化学的および生化学的解析をおこなった。その結果、グラニュリン変異症例ではニューロンとグリアにタウが蓄積することが明らかとなった。タウ染色により、ニューロンにおけるプレタングルの形成、およびアストロサイトとオリゴデンドロサイトの両方でグリア内タウが確認された。さらに、リン酸化されたαシヌクレイン陽性の構造体が、オリゴデンドロサイトとニューロピル内で観察された。新鮮凍結脳組織を用いたイムノブロット解析では、タウがサルコシル不溶性画分中に存在し、アルツハイマー病に類似した3リピートと4リピートのタウアイソフォームから構成されていることが示された。我々のデータは、プログラニュリンの減少が異常タンパク質の蓄積を加速し、TDP-43プロテイノパチー、タウオパチー、αシヌクレイノパチーなどの複数のプロテイノパチーの原因となりうることを示唆している。
Corresponding Author
In 2006, mutations in the granulin gene were identified in patients with familial Frontotemporal Lobar Degeneration. Granulin transcript haploinsufficiency has been proposed as a disease mechanism that leads to the loss of functional progranulin protein. Granulin mutations were initially found in tau-negative patients, though recent findings indicate that these mutations are associated with other neurodegenerative disorders with tau pathology, including Alzheimer’s disease and corticobasal degeneration. Moreover, a reduction in progranulin in tau transgenic mice is associated with increasing tau accumulation. To investigate the influence of a decline in progranulin protein on other forms of neurodegenerative-related protein accumulation, human granulin mutation cases were investigated by histochemical and biochemical analyses. Results showed a neuronal and glial tau accumulation in granulin mutation cases. Tau staining revealed neuronal pretangle forms and glial tau in both astrocytes and oligodendrocytes. Furthermore, phosphorylated α-synuclein-positive structures were also found in oligodendrocytes and the neuropil. Immunoblot analysis of fresh frozen brain tissues revealed that tau was present in the sarkosyl-insoluble fraction, and composed of three- and four-repeat tau isoforms, resembling Alzheimer’s disease. Our data suggest that progranulin reduction might be the cause of multiple proteinopathies due to the accelerating accumulation of abnormal proteins including TDP-43 proteinopathy, tauopathy and α-synucleinopathy.
