TDP-43は介在ニューロンの加齢による変性を促進する
TDP-43 accelerates age-dependent degeneration of interneurons
2017年11月2日 Scientific Reports 7 : 14972 doi: 10.1038/s41598-017-14966-w
TDP-43は、RNA代謝の多くの場面で重要なRNA結合タンパクである。病変したニューロンの細胞質中にTDP-43の異常蓄積があることは、前側頭葉性痴呆（FTD）や筋委縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患の病理指標になる。TDP-43の蓄積と、それによる神経変性や行動障害の病態を再現する遺伝子改変（Tg）マウスモデルは、複数作出されている。神経変性疾患のカギを握るリスクファクターは加齢であるが、TDP-43Tgマウスの表現型に対する加齢の特異的効果については、これまで研究がない。今回、記憶障害を示すTDP-43Tgマウスの加齢依存的な変化について解析を加えた。その結果、加齢したTDP-43Tgマウスの海馬に、ポリユビキチン化タンパク質凝集体の多量の蓄積が見つかった。注目すべきことに、この凝集体には、パルブアルブミンやカルレチニンなど、ある種の介在ニューロンに特異的なタンパク質が含まれており、このTgマウスでGABA作動性介在ニューロンの変性が起きていることを示唆している。加齢とTDP-43の過剰発現に伴って、凝集体の蓄積は増加する。海馬と他の脳領域で遺伝子アレイ解析を行ったところ、TDP-43Tgマウスでは酸化ストレスと神経機能に関連した遺伝子に制御異常のあることが明らかになった。これらの結果は、加齢によって介在ニューロンに変性が起こり、その加齢依存的なニューロン変性をTDP-43が促進することが、TDP-43Tgマウスの記憶障害に関係することを示している。
Corresponding Authors
TDP-43 is an RNA-binding protein important for many aspects of RNA metabolism. Abnormal accumulation of TDP-43 in the cytoplasm of affected neurons is a pathological hallmark of the neurodegenerative diseases frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Several transgenic mouse models have been generated that recapitulate defects in TDP-43 accumulation, thus causing neurodegeneration and behavioural impairments. While aging is the key risk factor for neurodegenerative diseases, the specific effect of aging on phenotypes in TDP-43 transgenic mice has not been investigated. Here, we analyse age-dependent changes in TDP-43 transgenic mice that displayed impaired memory. We found the accumulation of abundant poly-ubiquitinated protein aggregates in the hippocampus of aged TDP-43 transgenic mice. Intriguingly, the aggregates contained some interneuron-specific proteins such as parvalbumin and calretinin, suggesting that GABAergic interneurons were degenerated in these mice. The abundance of aggregates significantly increased with age and with the overexpression of TDP-43. Gene array analyses in the hippocampus and other brain areas revealed dysregulation in genes linked to oxidative stress and neuronal function in TDP-43 transgenic mice. Our results indicate that the interneuron degeneration occurs upon aging, and TDP-43 accelerates age-dependent neuronal degeneration, which may be related to the impaired memory of TDP-43 transgenic mice.
