核型分析：ヒトの先天異常に関連する均衡型細胞遺伝学的異常についてのゲノムの全体像

均衡型染色体異常（BCA）の臨床的意義にもかかわらず、その特徴の解析は、主に細胞遺伝学的分解能に制限されている。我々はさまざまな先天異常の見られる273人においてヌクレオチドの分解能でBCAの全体像を調べた。全ゲノム塩基配列決定から核型の93％を修正し、21％のBCAが核型分析では見つからない複雑性を示すことを明らかにし、従来の細胞遺伝学的手法の限界が浮き彫りになった。BCAの少なくとも33.9％は発達表現型に関わると考えられる遺伝子破壊を引き起こし、5.2％は病的なゲノム不均衡に関連しており、7.3％は既知の症候群に関連する座位を含むTAD（topologically associated domain）を破壊した。8人のBCA切断点は、5q14.3微小欠失症候群の既知のドライバーであるMEF2Cを含む単一TADを変化させることで、MEF2C発現の低下を引き起こしたことは重要である。我々は、塩基配列レベルの分解能が均衡型再編成の臨床転帰の予測を劇的に改善すると提案し、また、染色体トポロジーの変化による調節の変化などの、新しい発症機構を理解する手掛かりとなることを示す。