自閉症：自閉症リスクに関与する非コード領域の変異を全ゲノムの深層学習解析で明らかにする

我々は、特異的な調節効果や遺伝的バリアントの有害な影響を予測するための、深層学習を基盤とした方法を用いて、非コード領域の変異が疾患に関与するかを検出する解析に挑んだ。この方法を、自閉スペクトラム症（ASD）の散発性家系1790例に適用し、非コード変異の疾患における役割を明らかにした。ASD発端者は、転写レベルと転写後レベルの両方の調節を障害するde novo変異を持ち、それらはASDでない同胞よりも有意に高い機能的影響を示した。さらなる解析で、シナプス伝達やニューロン発生における非コード領域変異の関与が示唆され、以前の研究と合わせると、ASDにおけるコード領域の変異と非コード領域の変異の収斂的な遺伝的全体像が明らかになった。発端者において特定された優先度の高い変異を持つ配列は、対立遺伝子特異的な調節活性を有していることが分かり、非コード領域の変異とASD発端者の知能指数（IQ）に見られる不均一性の間の関係が明らかになった。我々の予測ゲノミクス手法は、ASDにおける非コード領域変異の役割を明らかにして、今後の研究に影響の大きい変異の優先付けを可能とする。また、この手法は、ヒトの複雑な疾患にも幅広く応用可能である。