自閉スペクトラム症：自閉症の4万2607症例におけるde novoバリアントおよび遺伝性バリアントについての統合解析から新しい中程度リスクの遺伝子群の変異が明らかになる

自閉症の遺伝的リスクの完全なスペクトラムを把握するために、自閉症の4万2607症例において、まれなde novoバリアントおよび遺伝性のコード配列バリアントについての2段階解析を行った。この症例には、SPARKによってオンラインで集められた3万5130の自閉症新規症例が含まれている。この2段階解析の結果、エキソーム規模の有意水準（P < 2.5 × 10⁻⁶）で60の遺伝子が明らかになった。これには5つの新しいリスク遺伝子、NAV3、ITSN1、MARK2、SCAF1、HNRNPUL2が含まれている。NAV3と自閉症リスクとの関連は、主に遺伝性のまれな機能喪失（LoF）バリアントによってもたらされていて、推定相対リスクは4であり、これは中等度の効果に相当する。中程度のリスクの4つの遺伝子にLoFバリアントを持つ自閉症の人（NAV3、ITSN1、SCAF1、HNRNPUL2、n = 95）は、浸透率の高い遺伝子（CHD8、SCN2A、ADNP、FOXP1、SHANK3）にLoFバリアントを持つ129人の自閉症の人より認知障害が少なかった（59％対88％；P = 1.9 × 10⁻⁶）。検出力の計算から、中程度リスクの遺伝子をさらに特定するには、自閉症の症例数がはるかに多く必要であることが示唆された。