ゲノム医療：小さな凍結臨床試料のマルチモーダルな一細胞全ゲノム塩基配列決定

一細胞ゲノミクスは、腫瘍不均一性や薬剤応答の分子基盤の解析を、かつてない解像度で行うことを可能にする。しかし、これらの手法を臨床で広範に応用するには、典型的な臨床医療業務の流れとは相容れない複数の実務的課題と検査前工程の課題が立ちはだかっている。すなわち、比較的大きく新鮮な組織提供の必要性があるために困難なのである。本研究では、日常的に収集される臨床試料（コア針生検など）に近い規模の小さい凍結組織に対して、マルチモーダルな単一核（sn）RNA/TCR-seq（T細胞受容体塩基配列決定法）、空間トランスクリプトミクス、全ゲノム塩基配列決定法（WGS）が実現可能であることを示す。試料とそれにマッチさせた新鮮組織のデータとを比較したところ、snRNA/TCR-seqデータの生物学的出力は同等の品質を示し、新鮮組織の処理により生じるアーチファクトシグナルや組成の偏りについては減少していることが分かった。KEYNOTE-001試験で治療された患者から連続的に収集した黒色腫標本のプロファイリングでは、細胞やゲノム、空間、クロノタイプの動態が得られ、これらから、抗PD-1（programmed cell death protein 1）療法で治療中に見られる不均一な病変内進化の分子パターンが明らかになった。保存されている希少な疾患の生体試料に対する適用可能性を実証するために、我々はWGSデータとマッチさせたブドウ膜黒色腫肝転移の一細胞アトラスを作成した。これらの結果は、保存された臨床試料からの一細胞ゲノミクスが実行可能であることを示しており、これらの手法を臨床分野で広く使用するための枠組みを提供している。