非アルコール性脂肪肝疾患：ゲノムワイド関連メタ解析で見つかった非アルコール性脂肪肝疾患に関連する17の座位

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）はありふれた疾患であり、遺伝要因の関与はある程度あることが知られているが、効果的な治療法は見つかっていない。今回我々は多様な祖先系集団の被験者において、NAFLDの画像化（n=6万6814）および診断コード（3584症例と62万1081の対照例）による評価のゲノムワイド関連解析（GWAS）メタ解析を行った。その結果、NAFLD関連バリアントがTOR1B（torsin family 1 member B）、FTO（fat mass and obesity associated）、COBLL1（cordon-bleu WH2 repeat protein like1）/GRB14（growth factor receptor-bound protein 14）、INSR（インスリン受容体）、SREBF1（sterol regulatory element-binding transcription factor 1）、PNPLA2（patatin-like phospholipase domain-containing protein 2）で見つかった。また、検証済みのNAFLD関連バリアントがPNPLA3（patatin-like phospholipase domain-containing protein 3）、TM6SF2（transmembrane 6 superfamily 2）、APOE（アポリポタンパク質E）、GCKR（グルコキナーゼ調節タンパク質）、TRIB1（tribbles homolog 1）、GPAM（グリセロール-3-リン酸アシルトランンスフェラーゼ）、MARC1（mitochondrial amidoxime-reducing component 1）、MTTP（microsomal triglyceride transfer protein large subunit）、ADH1B（アルコールデヒドロゲナーゼ1B）、TMC4（transmembrane channel like 4）/MBOAT7（membrane-bound O-acyltransferase domain containing 7）、PTPRD（受容体型チロシンプロテインホスファターゼδ）で見つかった。関与する遺伝子から、NAFLDの病因の素因としてミトコンドリア、コレステロール、de novo脂質合成が浮き彫りになった。フェノームワイド関連解析（PheWAS）では、NAFLDには少なくとも7つのサブタイプがあることが示唆された。遺伝的リスク（多遺伝子リスクスコア）が上位10％および1％に入る人は、NAFLD、肝硬変、肝細胞がんのリスクが2.5倍から6倍上昇する。これらに関与する遺伝的バリアントは、NAFLDのサブタイプを識別し、疾患リスクの推定を改善し、標的療法開発する際の指針となり得る。