がん依存性：条件付きの経路活性化についての体系的なプロファイリングにより状況依存的な合成致死性が特定される

がんの標的療法の枠組みは、主にがんの重要な経路の阻害に重点を置いてきた。逆に、シグナル伝達経路の条件付き活性化が、がんの選択的な脆弱性の新たな供給源となるかどうかについては、詳しく解明されていない。本論文では、がんにおいて状況特異的な遺伝子活性化によって誘導される致死性を体系的に特定することを目指した。この目的を達成するために、バーコード付けされた約500のがん細胞株に対して、機能獲得の遺伝的撹乱を同時に行う方法を開発した。この手法を用いて、シグナル伝達経路の10の主要ノードを活性化した際に示される脆弱性の状況をがん横断的に調べた。その結果、特定のバイオマーカーに関連する、MAPK経路およびPI3K経路の選択的な活性化依存性を明らかにした。特に、APC変異型大腸がんのサブセットにおいて、新たな経路過剰活性化依存性を見いだした。すなわち、このがんの異種移植片モデルおよび患者由来オルガノイドモデルにおいて、APCのノックダウンあるいはβカテニンの過剰発現を直接行うことによってWNT経路をさらに活性化すると、ロバストな抗腫瘍効果をもたらしたのである。総合的に、この研究は、がんにおける新しいクラスの条件付き遺伝子活性化依存性を明らかにしている。