Research Abstract
統合失調症モデルとしてのZic2低発現変異マウスと統合失調症患者に見られるZIC2の変異
Zic2 hypomorphic mutant mice as a schizophrenia model and ZIC2 mutations identified in schizophrenia patients
2011年6月17日 Scientific Reports 1 : 16 doi: 10.1038/srep00016
ZIC2は、ジンクフィンガー型の転写調節因子で、全前脳症の原因遺伝子である。今回、Zic2の発現を中程度（40％）減少させたZic2kd/+マウスを作出して性質を調べた。このマウスは、新奇環境中での移所運動活性が亢進し、認知および感覚運動ゲート機能の障害がみられ、社会性行動にも異常があった。Zic2kd/+マウスの脳には、側脳室の拡大、大脳皮質と脳梁の菲薄化、前脳基底部のコリン作動性ニューロン数の減少が認められた。これらの症状は統合失調症を想起させるため、統合失調症患者でのZIC2遺伝子座の変異頻度を、日本人対照群のそれと比較した。その結果、ZIC2に3種類の新たなミスセンス変異が見つかり、そのうちR409P変異は、統合失調症患者にのみ認められた。この位置は、ジンクフィンガー領域中で進化的に強く保存されている。マウスZic2で相当位置に変異を入れると、転写活性化能が下がり、標的DNAへの結合能やコファクター結合能も変化した。したがって、統合失調症の発症におけるZIC2の役割を、さらに詳しく調べる必要がある。
- 理化学研究所 脳科学総合研究センター 行動発達障害研究チーム
- 理化学研究所 脳科学総合研究センター 分子精神科学研究チーム
- 理化学研究所 脳科学総合研究センター 動物資源開発支援ユニット
ZIC2 is a causal gene for holoprosencephaly and encodes a zinc-finger-type transcriptional regulator. We characterized Zic2kd/+ mice with a moderate (40%) reduction in Zic2 expression. Zic2kd/+ mice showed increased locomotor activity in novel environments, cognitive and sensorimotor gating dysfunctions, and social behavioral abnormalities. Zic2kd/+ brain involved enlargement of the lateral ventricle, thinning of the cerebral cortex and corpus callosum, and decreased number of cholinergic neurons in the basal forebrain. Because these features are reminiscent of schizophrenia, we examined ZIC2 variant-carrying allele frequencies in schizophrenia patients and in controls in the Japanese population. Among three novel missense mutations in ZIC2, R409P was only found in schizophrenia patients, and was located in a strongly conserved position of the zinc finger domain. Mouse Zic2 with the corresponding mutation showed lowered transcription-activating capacity and had impaired target DNA-binding and co-factor-binding capacities. These results warrant further study of ZIC2 in the pathogenesis of schizophrenia.
