混沌状態をすっきりさせるような研究が好き

長田重一大阪大学免疫学フロンティア研究センター教授は、アポトーシス（プログラム細胞死）の分子メカニズムの解明など、すばらしい業績を残してきた。いくつもの論文が引用ランキングに並ぶ。その始まりは、1980年に成功したインターフェロンα遺伝子のクローニングだった。

追試実験から発見を手にした幸運

―― 研究の世界に進んだ動機は何ですか。

長田氏： 生物学の研究をしたいと思ったきっかけは、東京大学教養学部での丸山工作（まるやまこうさく）先生（後に千葉大学学長）の講義です。DNA、RNA、セントラルドグマなど、分子の言葉で生命を語ること、それがすごく新鮮でした。

生命の謎解きに興味を持ち、ドロドロしたことをやりたいと思って、大学院では東京大学医科学研究所の上代淑人（かじろよしと）先生の研究室で生化学を習いました。

テーマはブタの肝臓から酵素の精製です。朝5時、品川の東京食肉市場に行って新鮮なブタの肝臓を手に入れ、医科研へ持って帰り、ホモジナイズする。米国の生化学雑誌に、「ペプチド鎖延長反応を触媒する因子EF-1をウサギの網状赤血球から精製した」と報告されました。この実験の追試です。ブタ肝臓から同じ方法を用いてEF-1を精製しようとしたのです。しかし、なかなかうまくいきません。「君は追試もできないのか」。散々でした。あるとき、この酵素がとても不安定なことに気づきました。安定化して精製すると、ウサギのEF-1とは分子量が異なるが、強い活性を持つ分子が精製されました。これこそ、本来のEF-1だったのです。米国のグループはほとんど活性を失った凝集体をウサギEF-1として報告していたのです。ずっと苦労し悩んでいたことが、ある日突然クリアになる。感動しました。それが修士2年の時。それからやみつきになりました。

―― 成功したのは腕がよかったからですか。

長田氏： 修士ですから技術なんかない。緩衝液のpHを変えてみたり、塩の濃度を変えてみたりして、酵素の安定化、精製の最適条件を探していくという作業を、毎日繰り返しました。それが偶然うまくはまったのです。

―― でも失敗する人もいるわけですよね。

長田氏： 私の恩師の一人、早石修（はやいしおさむ）先生は、「研究者には『運、鈍、根』が必要だ」と言われました。「運」をつかむためには、半端な仕事ではうまくいかない。「根」気よく続けるのが大切だと。頭がよすぎてもダメ。よすぎると「こうすればこうなる」と思ってしまう。「鈍」、バカになってやること。そのとおりだと思います。

大学院の時代、実験がうまくいかなくて泣きたくなることが多々ありました。そんな時は、バイクに乗って横浜へ行き、海を見ながら泣きました。研究者は皆同じような経験をしていると思います。

インターフェロン（IFN）のクローニングに成功

―― チューリッヒに行かれたのはいつですか。

長田氏： チューリッヒ大学（スイス）のワイスマン研究室に行ったのが77年11月。組み換えDNA技術が登場して間もない時です。この技術を用いた仕事は日本では誰もやっていない時代です。当時、私は27歳。テクニックを学んで帰れればいいかな、というくらいに考えていました。

―― なぜワイスマン先生のところに行かれたのですか。

長田氏： 「組み換えDNA技術を習えるところに留学したい」と上代先生に相談したところ、ワイスマン先生を紹介してくださいました。上代先生は、ワイスマン先生と同じ時期に、ニューヨーク大学（NYU）のセベロ・オチョア先生（ノーベル賞受賞者）の研究室でポスドクをしていたのです。

―― ワイスマン研では、谷口維紹（たにぐちただつぐ）先生（東京大学生産技術研究所 炎症・免疫制御学社会連携研究部門）とご一緒されているのですね。

長田氏： 1年間のオーバーラップで、谷口先生の最後の1年と私の最初の1年が一緒でした。IFN（インターフェロン）を担当していた谷口先生が癌研に戻り、私はその後を引き継いでIFNをやり始めました。癌研で谷口先生がIFNβ、ワイスマン研で私がIFNαのクローニングに取り組むことになりました。当時、私たち以外にも、アメリカやヨーロッパのたくさんの研究室で同じことが試みられ、ものすごい競争になっていました。

―― その戦国時代を勝ち抜かれた……。

長田氏： すごい競争でしたが、それを気にしていても始まらない。クローニングにほぼ1年かかりましたが、幸いなことに成功しました。そして、成功した時の反響は想像を絶していました。

当初、IFNクローニングの論文は、PNAS（Proceedings of the National Academy Sciences of the United States of America；米国科学アカデミー紀要）に投稿するつもりで準備していました。ところが、投稿直前になってワイスマン先生、「PNAS ではなくNature に投稿しよう」と言い出されました。急いで原稿を書き直し、先生自らロンドンのNature 編集部に持って行かれました。郵送ではなく、自分で持って行かれた。意気込みが違ったのですね。

―― それは長田先生の世界デビュー論文でもあったわけですね。

長田氏： 1980年3月の私を筆頭著者としたNature の Article。チューリッヒへ渡航して2年半、初めての論文です。そして6月には谷口先生と共著でIFNαとβが似ているという論文、10月にはIFNの染色体遺伝子の構造を記載した論文が、いずれもNature の Article として載りました。結局、4年間のチューリッヒ留学中にNature の論文4報を含め12本の論文を書きました。

―― Nature の存在は大きいと思われましたか。

長田氏： 最初の論文を出した時の反響はとても大きく、リプリントの請求が山ほど来ました。普通に対応できる量ではありません。IFNががんの薬になるかもしれないという期待があったことから、患者さんからの反応もすごかった。世界中から、IFNを分けてほしいという手紙が来たのです。ワイスマン先生は、すべての人に「今はそんな状況ではない。薬として使えるようになるには数年かかるであろう」と返事を書かれました。1000通は超えていたと思います。

サイエンスが社会にいかに大きなインパクトを与えるか。それにいかに対応すべきか。教えられました。

―― 1982年に日本に戻られました。

長田氏： 東大医科研に助手として帰国しました。強い動機があったわけではありません。今の独立准教授のような制度はなく、給料も安かったけれど、自分の好きなことはできました。日本に帰ってサイエンスができる。それでとても幸せでした。

アポトーシスの解明へ

―― 先生の大きな業績に、アポトーシス（プログラム細胞死）のお仕事があります。

長田氏： きっかけは私が医科研に所属していた頃、東京都臨床医学総合研究所の米原伸（よねはらしん）先生（現、京都大学大学院生命科学研究科 高次遺伝情報学分野）と共同研究したことに始まります。彼とIFNのシグナル伝達をやりたいと考えていました。米原先生は、INF受容体に対するモノクローナル抗体を樹立しようと研究を始めました。この抗体の存在下でウイルスを感染させると、INFは作用できず細胞はウイルスにより死ぬはずです。ところが彼が単離した1つの抗体、それを作用させるだけで、細胞が死んでしまったのです。米原先生はこれを抗Fas抗体と命名しました。

「これはいったい何なのだ！」というところから研究が始まったのです。わからないことだらけです。

まずこの抗体が認識するタンパク質（Fas）の遺伝子を単離しました。遺伝子配列から類推されるFasはサイトカイン（免疫細胞の情報伝達物質）に結合する受容体に似た構造を持ち、これを発現する細胞に抗Fas抗体を作用させるとアポトーシスを起こして死にました。このことからFasはアポトーシスのシグナルを伝える受容体ではないかと考えました。最初の論文は1991年にCell に発表しました。

Fasが何らかの遺伝病に絡んでいないかと思い、米国国立衛生研究所のジェンキンズ博士にお願いしてマウスFas遺伝子の染色体の位置を調べました。すると、この遺伝子はマウス19番染色体上のlpr変異をおこす遺伝子とほぼ同じ領域にありました。lpr変異マウスではリンパ節や脾臓が腫れあがります。そこで、「アポトーシスを起こすFasが機能しないために細胞が死ななくなり、その結果、リンパ節や脾臓が大きくなるのでは」と思って、lpr変異マウスにおけるFas 遺伝子の構造を調べました。すると、まさにそのとおり、lpr変異マウスではFas遺伝子に突然変異がおこり、機能しなくなっていました。この論文は92年のNature のArticleになりました。

—— Fasというのは何なのですか。

長田氏： アポトーシスのシグナルを細胞に伝達する受容体です。例えば、インスリンはその受容体と結合することで糖の取り込みやグリコーゲンの合成を促進します。また、増殖因子は、その受容体と結合することで、細胞を増殖させます。Fasの場合は、アポトーシス、すなわち細胞を殺すためのシグナルを細胞に伝えます。

「サイトカインの受容体のような構造をもつFasが細胞膜上に存在している。細胞を殺すための受容体があるのであれば、それに結合する殺すための因子があるはずだ」と推論しました。確かに、Fasに対するリガンド（受容体に結合する分子）が見つかりました。論文は93年のCell に出しました。

—— 細胞を殺すアポトーシス因子が、Fasリガンド。

長田氏： そう、これがデスファクター（死の因子）としてFasに結合するのです。

—— 細胞の中で何が起こっていくのですか。

長田氏： アポトーシスが起こると、カスパーゼというタンパク質分解酵素が活性化されます。カスパーゼは私たちがICADと命名したDNA分解酵素のインヒビター（阻害因子）を切断・不活化し、その結果、自由になったDNA分解酵素が染色体DNAを分解します。この仕組みがわかったのが1997年です。

実験結果を2報の論文に分けてNature に投稿しました。査読者の好意的なコメントとともに「10日間で修正できるようであれば、1998年1月1日号に掲載する」というエディターからの手紙が来ました。インターネットは存在しない時代です。懸命に書き直して、大阪中央郵便局に持って行きました。晴れてNature の1月1日号に、Article と Letter として掲載されました。

これらは、1998年に世界で発表された論文の中で、最も多く引用されました。

時間をかけて、よい仕事を

—— 免疫学は病気と密接な関係がありますね。

長田氏： はい、最近、PD-1と呼ばれるT細胞（リンパ球の一つ）の受容体に対する抗体がメラノーマ（皮膚がんの一種、悪性黒色腫）や肺がん患者にとてもよい治療効果を示しています。強調したいのは、そこまで来るにはとても長い時間がかかっているということです。

PD-1は1992年、「プログラム細胞死」に関与している分子として同定された分子です。その分子が、本庶佑（ほんじょたすく）先生（京都大学大学院医学研究科 連携大学院講座）をはじめとする多数の研究者の20年に及ぶ努力によって、がんの薬となりました。生命の成り立ちを明らかにする基礎研究はとても重要です。そのような研究こそ、社会に役に立つのだと思います。しかし、5年やそこらでは、決して薬にはなりません。

科学の世界は、考えたこと、予想したことと違うことが出てくるからおもしろい。どこにどう跳ぶかわからないからおもしろいのです。

—— 貴重なお話、ありがとうございました。

聞き手は松尾義之（科学ジャーナリスト）。

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