幹細胞由来の心筋細胞の移植による霊長類の心臓再生
Nature
カニクイザル（Macaca fascicularis）の幹細胞に由来する心筋細胞を用いて、別のカニクイザルの損傷した心臓が再生されたことを報告する論文が、今週のオンライン版に掲載される。移植された心筋細胞は、移植を受けた宿主の心筋細胞と電気的に統合し、損傷した心臓の収縮能力が改善したが、宿主の免疫系による拒絶の徴候は見られなかった。ただし、この手法では、不整脈の発生率が上昇する。
人工多能性幹細胞由来心筋細胞（iPSC-CM）は、損傷した心臓に移植して修復する治療法への応用が有望視されている。患者自身の細胞から作製されたiPSC-CMは、患者以外のドナーのiPSC-CMと比べて、患者の免疫系に適合しているという大きな利点があるが、作製と調節に関して数々の課題がある。こうした課題を解決策となり得るのが、患者以外のドナー由来のiPSC-CMを作製することだが、このiPSC-CMを用いる方法では、患者の体内で免疫応答が起こることがあり、移植されたiPSC-CMが拒絶される可能性がある。
今回、信州大学バイオメディカル研究所の柴 祐司（しば・ゆうじ）准教授の研究グループは、この問題を克服するために、免疫系における重要な細胞表面タンパク質が、移植されたドナーの細胞がレシピエントの細胞と適合していると必ず認識するようにした。柴たちは、カニクイザルのドナーの皮膚細胞からiPSC-CMを作製し、人工的に心臓発作を誘発した5匹のカニクイザルのレシピエントの心臓に移植した。この実験では、軽い免疫抑制剤が使用されたが、移植されたiPSC-CMは生着して12週間生存し、レシピエントの心筋細胞と電気的に結合し、心臓の収縮能力が改善された。
ただし、この新しい方法では、不整脈の発生率が上昇した。これと同じ結果は、胚性幹細胞由来の心筋細胞を非ヒト霊長類の心臓に移植した過去の研究でも観察されている。以上の新知見は、非ヒト霊長類においてドナーに由来する免疫的に適合したiPSC-CMをレシピエントに移植することで、梗塞を起こした心臓における移植片の長期生着を実現できることを実証しているが、この新しい方法を臨床応用するには、今後の研究によって移植後の不整脈を制御することが必要となる。
Cardiac muscle cells (cardiomyocytes) derived from the stem cells of one macaque can be used to regenerate the damaged hearts of other macaques, reports a Nature paper published online this week. The transplanted cells electrically integrate with the cardiomyocytes of the host and improve the ability of the damaged heart to contract, with no sign of rejection by the recipient’s immune system. However, the technique also leads to an increased incidence of irregular heartbeats.
Cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells (iPSC-CMs) show promise for transplantation into and repair of damaged hearts. Although iPSC-CMs created from a patient’s own cells have a major advantage over donor iPSC-CMs in that they are compatible with the patient’s immune system, they are also associated with challenges related to manufacturing and regulation. Creating iPSC-CMs from a donor provides a potential solution to these challenges, but donor iPSC-CMs can illicit an immune response in the recipient, possibly causing the transplanted iPSC-CMs to be rejected.
To overcome this problem, Yuji Shiba and colleagues ensured that a key cell-surface protein used by the immune system to recognize foreign cells was matched between the donor and recipient. They generated iPSC-CMs from skin cells of a donor macaque and transplanted these iPSC-CMs into the hearts of five recipient animals that had each suffered an induced heart attack. The authors report that, using mild immunosuppression, the iPSC-CMs can engraft and survive for 12 weeks, with the engrafted cells electrically coupling with host cardiomyocytes and improving cardiac contractile function.
However, the authors note that the treatment also led to an increased incidence of arrhythmias, as observed in a previous study using embryonic-stem-cell-derived cardiomyocyte transplantation into non-human primate hearts. The findings demonstrate that transplantation of immunologically matched iPSC-CMs from a donor to a recipient animal can provide long-term graft survival in the infarcted non-human primate heart, but that further research to control post-transplant arrhythmias is necessary before the therapy can be translated to the clinic.
doi: 10.1038/nature19815
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