【神経変性】アルツハイマー病患者のアミロイドベータプラークが抗体療法によって減少する
Nature
軽度アルツハイマー病患者の脳内に生じたアミロイドベータ沈着物が抗体療法によって減少することを報告する論文が、今週掲載される。この論文には、前臨床データと第Ib相臨床試験の結果が示されているが、両者とも、アルツハイマー病患者のアミロイドベータを除去し、疾患を修飾する治療薬としての抗体の開発を続けることを支持している。
脳内にアミロイドベータタンパク質が蓄積することは、アルツハイマー病（AD）の大きな特徴だ。アミロイドベータに関連する毒性は、アルツハイマー病の特徴的な進行の背景にあるシナプス機能不全と神経変性の主たる原因だと考えられているが、アミロイドベータを標的とする治療は成功を収めていない。
今回、Alfred Sandrockたちは、アミロイドベータタンパク質を選択的に標的とするヒトモノクローナル抗体「アデュカヌマブ」が開発されたことを報告している。Sandrockたちは、トランスジェニックマウスモデルを使った実験で、アデュカヌマブが脳内に入り、可溶性と不溶性のアミロイドベータを用量依存的に減らすことを明らかにした。
また、Sandrockたちは、第Ib相二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施して、アルツハイマー病を原因とする軽度認知機能障害または軽度認知症の患者と脳内にアミロイドベータ沈着物を有する患者にアデュカヌマブを月1回注射することの安全性と忍容性を評価した。この実験で、165人の患者が1年間にわたってプラセボまたはアデュカヌマブの注射を月1回受けた。そして54週間の治療が終わった時点で、アデュカヌマブの注射を受けた患者の方が脳内のアミロイドベータが有意に減少し、アデュカヌマブの用量の多い方がアミロイドベータの減少が顕著だったが、プラセボを注射された患者の脳内には変化がほとんど見られなかった。なお、この治療を中止した患者が40人いたが、そのうちの20人は副作用（例えば、用量依存的なアミロイド関連画像化異常）が原因だった。
さらに、アデュカヌマブの用量が多く、アミロイドベータプラークの減少が顕著だった場合は、認知機能低下の鈍化に関連していた。ただし、今回の研究は、認知機能低下に対するアデュカヌマブの効果というテーマに明確に取り組むことを目的としていなかったため、アデュカヌマブの臨床効果については今後の大規模な研究で確認する必要がある。
同時に掲載されるEric ReimanのNews & Views記事では、「抗アミロイドベータ治療法によって認知機能低下を鈍化させられることが確認されれば、アルツハイマー病の理解と治療法、予防法が大きく変わると考えられる」という結論が示されている。
An antibody therapy that reduces amyloid beta deposits in the brains of patients with mild Alzheimer’s disease is reported in this week’s Nature. The study presents preclinical data and the results of an initial Phase Ib clinical trial, which, together, support the further development of the antibody as an amyloid beta-removing, disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease.
Build-up of amyloid beta protein in the brain is a hallmark of Alzheimer’s disease (AD). Amyloid beta-related toxicity is thought to be a primary cause of the synaptic dysfunction and neurodegeneration that underlies the characteristic progression of AD, but attempts to target amyloid beta therapeutically have remained unsuccessful.
Alfred Sandrock and colleagues report the development of aducanumab, a human monoclonal antibody that selectively targets amyloid beta protein. In a transgenic mouse model, the authors show that aducanumab can enter the brain and dose-dependently reduce soluble and insoluble amyloid beta.
The authors also conducted a double-blind, placebo-controlled Phase Ib randomized trial to evaluate the safety and tolerability of monthly aducanumab injections in patients with mild cognitive impairment or mild dementia due to AD and with brain amyloid beta deposits. 165 patients received monthly infusions of either placebo or aducanumab for one year. After 54 weeks of treatment, amyloid beta was significantly reduced in the brains of patients who received aducanumab and higher doses were associated with greater amyloid reduction; there was little change in the brains of those who received the placebo. Of the 40 patients that discontinued treatment, 20 did so due to adverse effects, which included dose-dependent amyloid-related imaging abnormalities.
Higher antibody doses and greater amyloid beta plaque reductions were also associated with slower cognitive decline. However, this study was not designed to definitively address aducanumab’s impact on cognitive decline and the clinical effects of the antibody need to be confirmed in larger studies.
“Confirmation that an anti-amyloid beta treatment slows down cognitive decline would be a game-changer for how we understand, treat and prevent Alzheimer’s disease,” concludes Eric Reiman in an accompanying News & Views article.
doi: 10.1038/nature19323
「Nature 関連誌注目のハイライト」は、ネイチャー広報部門が報道関係者向けに作成したリリースを翻訳したものです。より正確かつ詳細な情報が必要な場合には、必ず原著論文をご覧ください。
