構造生物学：ヒトのカンナビノイド受容体の作用機構の解明
Nature
ヒトカンナビノイド受容体1（CB1）は、マリファナの主要な精神活性成分であるΔ9-テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）と結合する脳受容体だが、このほど、2種類の合成カンナビノイドと複合体を形成したCB1の結晶構造が解明された。今回の研究では、CB1の活性化機構の詳細に関する新たな事実が判明し、そこからΔ9-THCとその他の精神活性カンナビノイドの作用機序が明らかになった。この研究結果は、生理学的研究、創薬や人間の健康にとって重要な意味を持つ可能性がある。この研究について報告する論文が、今週掲載される。
マリファナは、さまざまな文化圏で5,000年以上にわたって薬効と快楽追求のために使用されてきた。その主要な精神活性成分はカンナビノイドΔ9-THCで、CB1を活性化することで効果を及ぼす。CB1は、脳独自の内在性カンナビノイド系によって活性化し、疼痛管理、てんかんや肥満の治療標的になっている。CB1が多様な生理的効果を誘導する機構を解明するには、CB1がD9-THCなどのアゴニストと結合する機構に関する知識が必要となるが、アンタゴニストが結合したCB1の構造を調べた過去の研究では、CB1の不活性状態に関する知見しか得られていなかった。
今回、Zhi-Jie Liuたちの研究グループは、2種類のアゴニスト（合成THC誘導体）と複合体を形成したヒトCB1の結晶構造を解明した。その結果、アゴニストが結合したCB1の結晶構造における結合領域の容積が、アンタゴニストが結合したCB1より53％少なかったことが判明した。また、CB1は風船のような柔軟性を有しているが、このことが、多様な生理活性と心理活動がCB1によって調節される機構を説明するうえで役立つ可能性がある。さらに、CB1の結晶構造からは、CB1の活性に必須と考えられる「2つのトグルスイッチ」の存在も明らかになった。
The structures of the human cannabinoid receptor 1 (CB1) - the brain receptor that binds to Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), the main psychoactive ingredient in marijuana - in complex with two synthetic cannabinoids have been solved. The study, published online in Nature this week, reveals new details of the activation mechanism of the CB1 receptor and thus the mode of action of Δ9-THC and other psychoactive cannabinoids. The findings could have implications for physiological studies, drug discovery and human health.
Marijuana has been used for medicinal and recreational purposes across various cultures for more than 5,000 years. Its main psychoactive ingredient is the cannabinoid Δ9-THC, which exerts its effects by activating CB1. This receptor is activated by the brain’s own endocannabinoid system and is a therapeutic target for pain management, epilepsy and obesity. To understand how CB1 elicits its diverse physiological effects, knowledge of how it binds to agonists, such as D9-THC, is necessary; previous studies that have reported the structure of CB1 bound to antagonists have provided insights into only the inactive state of the receptor.
Zhi-Jie Liu and colleagues solve the crystal structures of human CB1 in complex with two agonists (synthetic THC derivatives). They find a 53% reduction in the volume of the binding region of the agonist-bound structure compared to the antagonist-bound structure. This balloon-like flexibility of CB1 may help to explain how it can modulate such diverse physiological and psychological activities. The structure also reveals a ‘twin toggle switch’ that seems to be essential for activating the receptor.
doi: 10.1038/nature23272
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