創薬：デング熱の有望な治療薬候補
Nature
デングウイルス感染のマウスモデルに対する有効性を示したデングウイルス阻害薬について記述した論文が、今週、Nature に掲載される。今回の知見は、今後のデング熱治療薬の開発に役立つ抗ウイルス作用の新たな機構に関する手掛かりになる。
蚊が媒介するウイルス性疾患であるデング熱は、毎年約9600万人が罹患することが報告されており、推定39億人が感染のリスクにさらされており、発生症例数は、この数十年間に急速に増えている。現在のところ、デング熱の予防や治療のための抗ウイルス薬は存在しない。デングウイルスには複数の変異株があるため、万能のデング熱治療薬の創薬は難題であることが分かっている。
今回、Johan Neytsたちは、大規模スクリーニングを実施して、培養細胞でデングウイルスを阻害する化合物を特定した。そして、その中で最も有望な化合物が、デングウイルスの既知の全サブタイプに対して非常に強力な化合物（JNJ-A07）に最適化された。JNJ-A07は、マウスとラットで良好な安全性プロファイルが得られただけでなく、デングウイルス感染のマウスモデルに予防薬と治療薬として経口投与された場合のいずれにおいてもウイルス量を減少させることが明らかになった。Neytsたちは、JNJ-A07が2種類のウイルスタンパク質（NS3とNS4B）の相互作用を遮断することによってウイルスの複製を妨害することを発見し、抗ウイルス作用の全く新しい機構を明らかにした。
同時掲載のNews & Viewsでは、Scott B. BieringとEva Harrisが、「JNJ-A07は、デングウイルスのNS4Bの初めての阻害剤ではないが、最も有望で、詳しく解明されているものの1つである」と述べている。BieringとHarrisは、将来的にヒトでの臨床試験を計画する際には、これまで調べることのできなかった多くの疑問に答える必要があるが、「そうした疑問を検討できるようになったという事実は、デング熱治療薬の分野における大きな前進である」と強調している。
A dengue virus inhibitor that is shown to be effective in mouse models of infection is described in a study published this week in Nature. The findings also shed light on a novel mechanism of antiviral action for future development of dengue therapeutic agents.
Dengue, a mosquito-borne viral disease, is reported to affect around 96 million people every year, with an estimated 3.9 billion people at risk of infection, and the incidence numbers have been growing rapidly in recent decades. There are no antiviral agents for the prevention or treatment of dengue; the virus has multiple variants, so finding a universal dengue therapeutic agent has proved challenging.
Johan Neyts and colleagues used a large-scale screen to identify compounds that inhibit dengue virus in cell culture. The most promising compound was then optimized to a compound (called JNJ-A07) that is highly potent against all known subtypes of dengue virus. The compound has a favourable safety profile in mice and rats, and is shown to reduce viral load in mice models of infection when administered orally, both as prevention and treatment. The authors found that JNJ-A07 interferes with virus replication by blocking the interaction of two viral proteins (NS3 and NS4B), revealing an entirely new mechanism of antiviral action.
“Although JNJ-A07 is not the first dengue NS4B inhibitor to be discovered, it is one of the most promising and well characterized” write Scott B. Biering and Eva Harris in an accompanying News & Views. They emphasize that more questions need to be answered when planning clinical trials in humans in the future, but “the fact that they can now even be considered represents a major advance in the field of dengue therapeutics.”
doi: 10.1038/s41586-021-03990-6
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