傍神経節腫における遺伝子型と表現型の相関
Nature Reviews Endocrinology
2009年11月1日
Screening Correlation of genotype and phenotype in paraganglioma
傍神経節腫患者のスクリーニングにより、コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）複合体サブユニットをコードする遺伝子に生殖細胞系列変異が高頻度に認められることが、新たな研究から明らかにされた。傍神経節腫患者の臨床管理において、遺伝子検査をルーチンに取り入れる必要はあるか。
血管分布に富み、さまざまな解剖学的部位に発現する傍神経節腫は、ホルモン分泌能を有し、悪性疾患へと進行する可能性のあるまれな神経内分泌腫瘍である。 これまでの研究から、家族性または散発性とみられる傍神経節腫患者では、ミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）複合体サブユニットをコードする遺伝子に生殖細胞系列変異が認められることが示 されている。
SDH はミトコンドリアに存在する4 つのサブユニット（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）から成る複雑な酵素で、エネルギー代謝において2 つの役割を果たしている。すなわち、クエン酸回路における酸 化酵素としての役割と、ミトコンドリアの電子伝達系における複合体II としての役割である。2000 年における遺伝性傍神経節腫を有する家族でのSDHD 遺伝子変異の発見2 およびその後のSDH サブユニット遺 伝子に関する研究結果から、傍神経節腫患者の臨床管理についての新たな展望が示されている。Burnichonらは傍神経節腫患者445 例を対象に、DNA のダイレクトシークエンスおよびPCR 技術を用いて3 つの SDH サブユニット遺伝子（SDHB、SDHC、SDHD）について解析した。これまでの研究から、両側性または片側性の副腎傍神経節腫（褐色細胞腫）はSDH サブユニット遺伝子変異よりもVHL、MEN2、 もしくはNF1 遺伝子における生殖細胞系列変異とより強力に関連することが明らかにされているため、これらの患者は解析から除外した。
著者らは、全患者の54% がSDH サブユニットをコードする遺伝子に生殖細胞系列変異を有すること、さらには同変異保有者の約54% がSDHD 遺伝子変異を有することを見出した。変異は、多発性傍神経節腫 患者の90% 以上、ならびに単発性の頸動脈小体傍神経節腫または胸部、腹部、骨盤に孤立性傍神経節腫を有する患者の約50% に認められた。生殖細胞系列変異が検出されなかった鼓室傍神経節腫を含めると、頸 動脈小体以外の頭頸部に孤立性傍神経節腫を有する患者では変異発現率が24% に低下した。これらの変異保有者は、非保有者に比べて傍神経節腫の診断を受けた年齢が平均14 歳若かった（それぞれ36.2 歳vs. 50.2 歳）。35 歳以上で傍神経節腫の家族歴がない孤立性の良性傍神経節腫を有する患者が最大の臨床的サブグループ（43%）として同定されたが、同患者群においても全体の16% でSDH サブユニット遺伝子変異が検出された。
著者らは、2 種類の相補的なPCR アッセイを用い、傍神経節腫患者における大規模なゲノム欠失の検出を試みた。大規模欠失は、SDH サブユニット遺伝子変異を有する全患者の9.1%で同定された。本研究では、 これまでに発表された大規模研究と同等、もしくはそれ以上の変異発現率が報告された。これらの大規模研究では、家族性傍神経節腫患者の大半、および散発性とみられる傍神経節腫患者の10% 以上においてSDHサブユニット遺伝子変異が同定されている5-7。また、flavin-adenine dinucleotide（FAD）補因子をSDHA触媒サブユニットに組み込むために必要なコハク酸デヒドロゲナーゼ5 遺伝子（SDH5）の発見により、生殖細胞系列変異を原因とする傍神経節腫の割合はさらに増加した可能性がある。
Burnichonらの研究から導き出される主な結論は、孤立性の鼓室傍神経節腫患者を除くすべての傍神経節腫患者に対して遺伝カウンセリングとSDH サブユニット変異のスクリーニングを行う必要があるという ことである。では、変異スクリーニングを実施する場合は、どのような順序で遺伝子解析を行うべきだろうか。本研究の結果から、臨床特性に基づく変異スクリーニング体系が提案される（Box 1）。SDHC 遺伝子変異は最も頻度が小さく（本研究では6.6%）、特定の臨床特性とも強い関連を示さないため、スクリーニングによりSDHB およびSDHD 遺伝子変異が検出されなかった場合にのみ検索を行う。したがって実際には、SDHB またはSDHD 遺伝子のどちらかを優先的に解析することになろう。Box 1 に挙げた臨床特性は、特定のSDH サブユニット遺伝子の関与を限定的に示すものではない。ただし、傍神経節腫の母系伝達だけは別で、これはSDHD 遺伝子変異の除外に有効である。SDHD 変異の母性遺伝による傍神経節腫の発現はこれまで認められておらず、同遺伝子座におけるゲノム刷り込みの影響が示唆されている。
遺伝子シークエンスの順序についてガイドラインが作成されれば、変異の検出が促進され費用が低減する可能性がある。また、技術的な改良が進み、遺伝子シークエンスの効率の上昇と費用削減がもたらされるとともに、4 つのSDH サブユニット遺伝子をまとめて解析できるようになる可能性もある。臨床医にとってSDH サブユニット遺伝子変異を有する患者の管理は大きな懸念事項となっているが、遺伝子型から傍神経 節腫の表現型を予測することにより、同管理が大幅に改善される可能性がある。Burnichon らが実施したような発端者の変異スクリーニングにより、SDH サブユニット変異の浸透度と発現度についての強力な手 がかりが得られる。変異型や環境曝露（例えば、頭頸部傍神経節腫のリスク因子として知られる高地居住など）に関する情報を含む家系データが得られれば、発端者データを除外後のバイアスのない浸透度と発現度が得られる可能性がある。
本研究の結果から傍神経節腫が小児で発現する可能性も確認されており、感度・特異度に優れ、安価で安全、かつ症状発現前に実施できる画像および臨床検査法を開発する必要性が強調される。そのようなスク リーニング法は、腫瘍の再発、転移、異時性腫瘍の発現をモニタリングするための術後経過観察にも有用であろう。臨床的スクリーニング法は、個々の患者に合わせて調整する必要がある。例えば、SDHB 遺伝子 変異保有者では、SDHC およびSDHD 遺伝子変異保有者よりも頻回にSDHB 遺伝子関連傍神経節腫の悪性化についてのモニタリングを行うことが求められる。また、症状発現前の遺伝子検査と臨床検査が患者 およびその家族に及ぼす心理的影響の問題にも取り組むべきであろう。
遺伝性傍神経節腫ではクエン酸回路が機能していない。SDH サブユニット遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異が発現してヘテロ接合性を喪失した腫瘍が増大するに従い、変異を起こしていない遺伝子コピー が体細胞から失われる。すると、これらの腫瘍は解糖系のエネルギー産生経路のみに依存するため、フルオロデオキシグルコース（FDG）-PET によるスクリーニングの理想的な候補となる。実際、SDHB 遺伝子 関連転移性傍神経節腫の検出におけるFDG-PET の感度は100% に近い9。画像検査による腫瘍の早期検出は、間違いなく臨床管理において有用となろう。術後死亡率および合併症発症率は腫瘍径の増大に従って 上昇することが、多くのデータから示されている。 結論としてBurnichon らの研究から、傍神経節腫患者においてどのSDH サブユニット遺伝子に変異があるのか、さらに生殖細胞系列変異が存在する場合、この多様な腫瘍がいつ、どこに発現するのかを具体的 に予測するための重要な情報が得られている。予測的遺伝子検査は、変異保有者だけでなく、無症候性の血縁者においても、傍神経節腫の自然経過を明らかにするうえで有用と考えられる。
doi: 10.1038/nrendo.2009.202
