ウイルス学：ウイルス膜タンパク質を標的とする小分子SARS-CoV-2阻害剤
Nature 640, 8058 doi: 10.1038/s41586-025-08651-6
ベータコロナウイルスの膜（M）タンパク質はよく保存されており、ウイルスの組み立てに重要な役割を担っている。本論文で我々は、コロナウイルスのMタンパク質を標的とする小分子阻害剤JNJ-9676の特定について報告する。JNJ-9676は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）やSARS-CoV、人獣共通起源となるコウモリやセンザンコウ由来のサルベコウイルス株に対してin vitroではナノモル濃度で抗ウイルス活性を示す。クライオ電子顕微鏡（cryo-EM）を用いて、我々はMタンパク質二量体の膜貫通ドメインが形成するJNJ-9676の結合ポケットを決定した。化合物が結合することで、Mタンパク質二量体はそのロングフォームとショートフォームの間の変化したコンホメーション状態で安定化し、感染性ウイルスの放出を阻止した。シリアンハムスターの曝露前投与モデルでは、JNJ-9676（体重1 kg当たり25 mgの1日2回投与）は優れた薬効を示し、肺のウイルス量を肺1 mg当たりのRNAコピーで3.5 log10減少、肺の感染性ウイルスを肺1 mg当たりの50％組織培養感染量（TCID50）で4 log10減少と、有意に減少させることが示された。この用量での組織病理学的スコアはベースラインまで減少した。ハムスターの曝露後投与モデルでは、JNJ-9676は、体重1 kg当たり75 mgの1日2回投与を、ウイルス量のピークが観察された感染後48時間に開始しても有効であった。Mタンパク質はコロナウイルスの複製を阻害する抗ウイルス薬の魅力的な抗ウイルス標的であり、JNJ-9676は現在および今後のコロナウイルスのパンデミック（世界的大流行）に対処する臨床候補薬を特定するための興味深い化学物質系列である。
