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バランスを保つのが大切

Nature Reviews Neuroscience

2005年8月1日

細胞接着分子は、シナプス可塑性で中心的な役割を担っているが、作用機序は謎に包まれていた。今回、Ashleyたちは、細胞接着分子の1つであるFasciclin II（FASII）が、ショウジョウバエ（Drosophila）の幼虫の神経筋接合部におけるシナプス再形成に影響を与えるシグナル伝達機構を特定した。

FASIIは、細胞接着分子の免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通型タンパク質で、ショウジョウバエの神経筋接合部でのシナプス分枝の伸長とシナプスボタンの形成を調節して、筋繊維肥大時のシナプス伝達効率を維持している。FASIIが関与する細胞接着を増強するとシナプスの成長が抑制され、細胞接着を弱めると抑制効果が薄まって新たなシナプスが成長できるようになるとする学説がある。しかし、この学説には証拠が不足しており、FASII によって調節される下流側の経路についても、ほとんど解明されていない。

Ashleyたちは、この学説と整合性のある研究成果を報告している。すなわち、ショウジョウバエの幼虫において、シナプス前あるいはシナプス後でFASIIが過剰発現するとボタンの数が有意に減少したのだ。しかし、意外なことに、シナプス前とシナプス後でのFASIIの発現レベルが同時に上昇した場合には、シナプスボタンの数が顕著に増えたのだった。また、シナプス前とシナプス後でのFASIIの発現レベルが同時に低下した場合には、ボタンの数が少量ながら有意な増加を見せた。

FASIIがシナプスの形成にとって有効なのは、それがシナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの間に均等に配分されている場合に限られることが、以上の結果から示唆されている。また、このバランスが崩れると、シナプスボタン形成の異常が起こった。具体的には、ボタン数の有意な減少、APPL（ショウジョウバエに見られるアミロイド前駆体タンパク質相同体）の沈着を伴うボタン形成の異常、そして、この沈着物を取り囲むもつれ合った微小管状の塊（アルツハイマー病のβ-アミロイド沈着物に類似している）の形成だった。

興味深いのは、APPLの発現がなくなると、シナプス前とシナプス後でのFASIIの発現レベルの同時上昇または同時低下がなくなったことだ。この実験データは、FASIIがAPPLを介してシグナル伝達することによってシナプスボタン形成に対する影響を調節するという考え方と整合している。

FAS IIとAPPLが神経筋接合部において生化学的タンパク質複合体を形成することが、免疫細胞化学研究や生化学解析によって明らかになっている。この複合体には、ショウジョウバエの骨格タンパク質 X11も含まれており、X11がAPPLの発現を調節することが、シナプスの成長に対するFASII-APPLシグナル伝達の作用にとって必要だった。

以上の研究成果は、FASIIが、シナプス前膜とシナプス後膜の間で細胞接着分子として機能するほかに、シナプスの成長においても役割を担っていることを示唆している。FASIIは、APPLとX11とともに1つのシグナル伝達経路に関与し、シナプス再形成を調節していると考えられるのだ。また、以上の結果は、正常に機能するAPPLがシナプス形成に関係していることを示しており、アルツハイマー病で見られる病理変化を解明するための手がかりとなるかもしれない。

doi:10.1038/fake536

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