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競合のもたらす抑制

Nature Reviews Immunology

2003年3月1日

末梢T細胞プールの恒常性は、自己ペプチドMHC分子とインターロイキン7の競合を基盤とすると考えられている。T_Reg細胞の研究に使われるリンパ球減少症のモデル動物では、このバランスが崩れており、このことがT_Reg細胞を欠く系で見られる自己免疫や炎症に関する1つの説明となるかもしれない。

恒常的な増殖を促すシグナルに対する競合がT_Regを介する抑制の機構であるかどうかを調べるために、Barthlottらは、普通に使われているマウスモデルを選んで実験を行った。このマウスでは、少量のCD4⁺CD45RB^hiT細胞が、リンパ球を欠くRag^-/-の宿主に移入されている。この移入の結果として消耗病が起こるのだが、それはCD4⁺CD45RB^lowT細胞、つまりT_Regと想定されている細胞を一緒に移入することで防止できる。

著者らは、この防御効果が恒常性因子に対する競合が原因だとすれば、CD4⁺CD45RB^hiT細胞よりも速く増殖する細胞集団ならどんなものでも、病気を防止できるはずだと考えた。そして、多クローン性のCD4⁺CD45RB^hiT細胞をまず単独で、さらにCD4⁺CD45RB^lowT細胞または単クローン性のT細胞受容体（TCR）トランスジェニックAND T細胞と共に、H-2E^kを発現しているRag^-/-マウスへと導入してみた。AND T細胞は、H-2E^k宿主中で活発に増殖し、病気の防御に関して「調節性」のCD4⁺CD45RB^lowT細胞と同程度有効であった。H-2^b宿主中では、AND T細胞の増殖はさほど活発でなく、H-2^bRag^-/-マウス中では防御能力は失われていた。このことから、AND T細胞の防御能力がその増殖能と関連していることがわかる。

しかし、この競合による抑制作用はTCR-トランスジェニックT細胞に見られる特異な性質というだけのものなのだろうか。著者らは、かなりの量のナイーブCD25^-CD45RB^hiT細胞（T_Reg細胞集団を全く欠く）の移入が、病状を悪化させるのでなく、部分的ながら防御効果を与えることを示した。つまり、正常なT細胞が、限られた供給源に関して競合することにより、自己抑制的な能力が付与されるのである。

競合能力が増大した細胞は自己ペプチドMHCに対するアビディティが高いと予想されるだろう。これを調べるため、CD25^-CD45RB^hiT細胞を、CD5（高アビディティのマーカー）の発現に関して選別し、Rag^-/-マウスに移入してみた。アビディティの低いCD5^lowT細胞を導入されたマウスは、選別を受けていないCD25^-CD45RB^hiT細胞を導入されたマウスより発症が早かったが、CD5^hiT細胞を導入されたマウスでは発症が遅くなった。

つまり、この研究は、著者らが以前に発表したように、調節性は実際には「特別な仕事」ではなく、「どの細胞もやるべき仕事」なのだという刺激的な考えを裏付けるものといえよう。

doi:10.1038/fake598

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