Research Highlights

MYCとMETの

Nature Reviews Cancer

2005年4月1日

一部の乳癌が腫瘍幹細胞から生じる可能性を示す証拠は増えつつあるが、現在の乳癌トランスジェニックマウスモデルは概して、主に分化細胞で有効な遺伝子プロモーターを用いている。Alana Welmらが作製した革新的な乳癌モデルは、これを矯正し、METとMYCが前駆細胞に過剰発現すると、協力し合って乳癌を形成するという証拠を示している。

Welmらは、前駆細胞または幹細胞に発現させることを目論んで、マウス幹細胞ウイルスから作製したpMIGというレトロウイルスベクターを用いた。この確認は、ベクターを用いてマウス初代乳腺上皮細胞にグリーン蛍光タンパク質 (GFP)を発現させ、細胞を強制的に増殖させるマウス脂肪体にこの細胞を移植して行った。しかもこの細胞は、GFPを発現する乳腺となった。

乳癌のあるサブセットには、原癌遺伝子METの過剰発現が顕著に認められ、予後不良と強く関連しているが、腫瘍形成への関わりについてはほとんどわかっていない。また、METの発現は、ヒト乳癌前駆細胞の分化時に5倍に増加している。そこでWelmらは、テトラサイクリン応答配列のコントロール下でMETを発現するトランスジェニックマウスから、乳腺上皮細胞を単離し、この細胞にテトラサイクリン抑制トランスアクチベータータンパク質を発現するpMIGを移入した。この細胞を移植したのち、レシピエントマウスにテトラサイクリン誘導体のドキシサイクリンを投与してMET発現を抑制するか、または未処置のまま、トランスアクチベーターによって過剰発現させた。

ドキシサイクリンを投与した乳腺とは異なり、METが過剰発現すると、再生乳腺に上皮細胞の腫瘍性クラスターが生じた。免疫組織化学的方法により、異常細胞ではMETタンパク質が活発にシグナル伝達を行っていることが確認された。METの過剰発現が、乳癌前駆細胞マーカーの一候補であるCK6タンパク質の存在と相関していたのは重要である。しかし、このマウスに悪性腫瘍は生じず、ほかの因子が関与していることがわかった。Welmらは、これらの一つが、やはり一部の乳癌に過剰発現しているMYCではないか、との仮説を立てたが、METおよびMYCが通常的にヒト腫瘍に共発現しているかどうかはわからない。 pMIGベクターを用いて乳腺細胞でMYCおよびMETを過剰発現させると、再生乳腺に触知可能な限局性の腫瘍が生じ、MYCのみが発現する乳腺に腫瘍は生じなかった。MYC/MET腫瘍細胞は増殖性が高いが、転移は認められていない。

Welmらは、前駆細胞にほかの遺伝子が発現している場合、それが乳腺腫瘍形成にどのような影響を及ぼすかを検討するのに、自らの方法が有用となるのではないかとしている。また、このモデルを用いれば、あまり分化していない乳腺上皮細胞から生じる乳癌の特徴をも明らかにできるのではないかと考えられる。

doi:10.1038/nrc1594

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