Research Highlights

腫瘍抑制因子スーパーモデル

Nature Reviews Cancer

2005年2月1日

腫瘍抑制遺伝子TP53の点突然変異は、患者をさまざまな悪性腫瘍、特に肉腫および癌に罹患しやすくするリ・フラウメニ症候群を引き起こす。しかし、こうした患者に認められる腫瘍の範囲は、野生型p53機能の消失によって簡単に説明することはできない。現在、2つの研究グループが、リ・フラウメニ症候群に酷似したマウスモデルを作製し、このモデルを用いて、さまざまなヒト癌にみられるTP53変異の発癌性がこれほど高い理由を検討している。

p53 欠失マウスには、リンパ腫および肉腫が発生するが、癌は発生せず、この2つの腫瘍が転移する傾向はない。しかも、p53は、欠失ではなくミスセンス突然変異によって変質していることが多いため、腫瘍抑制因子としては珍しい。そこでKenneth Oliveらは、ヒト癌で最もよく変異しているp53コドンのうちの2つ(Trp53R172HおよびTrp53R270H)がミスセンス点突然変異を来しているマウスを作製した。Trp53R172Hは、p53 DNA結合領域の構造全体に影響を及ぼし、Trp53R270Hは、DNAと直接接触する残基に影響を及ぼす。Trp53R270H/-マウスおよびTrp53R172H/-マウスには、さまざまな腫瘍が生じたが、いずれもTrp53-ノックアウトマウスとは腫瘍表現型が異なっており、ミスセンスTrp53 変異は、野生型p53の消失だけでは説明できない向腫瘍発生機能および発癌機能をもつことがわかった。とくに、この両変異対立遺伝子をもつ系統のマウスには転移癌が生じたことから、これはリ・フラウメニ症候群のより精密なモデルである。

Trp53ミスセンス突然変異をもつマウスが、リ・フラウメニ症候群の有用なモデルとなる可能性は、同じくTrp53R172Hの構造的変異をもつマウスを作製したGene Langらの研究によりさらに裏付けられた。この両グループの結果からは、同じTrp53変異が系統の異なるマウスに異なる種類の腫瘍を引き起こすことがわかる。Oliveらは、Trp53R172H/+マウスに生じる癌がTrp53+/-マウスよりも多いことを突き止め、一方Langらが作製したTrp53R172H/+マウスには転移腫瘍が生じた。

Langらはほかにも、Trp53R172H/R172HおよびTrp53R172H/+のマウス胚線維芽細胞は、Trp53+/+、Trp53+/-およびTrp53-/-のいずれの細胞よりも増殖が速く、DNA合成が多く、形質転換能が高いことを確認しており、このことからも、変異p53タンパク質の機能が野生型p53とは異なるという考えが裏付けられる。では、ミスセンス突然変異p53タンパク質は、どのようにしてその発癌作用を発揮するのだろうか。

p53 は、同じファミリーのメンバーで、DNA損傷に反応していくつかのp53標的遺伝子を活性化するp63およびp73と相互作用する。両研究グループとも、 p53R172Hが、これを発現するマウス腫瘍由来の細胞系において、内因性のp63およびp73と相互作用してこれを阻害することを示す証拠をつかんでいる。Langらはさらに、p63およびp73の破壊がTrp53-/-細胞の形質転換の増大を引き起こし、Trp53R172H/R172H細胞のレベルまでDNA合成を増大させていることを突き止めた。Langらは、変異p53がp63およびp73と結合してこれを阻害する能力から、p53の欠損よりも変異の方が有害である理由、(TP53の欠失ではなく) TP53ミスセンス突然変異が、ヒト腫瘍にこれほど多く認められる理由がわかるとしている。

doi:10.1038/nrc1554

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