Research Highlights

サバイバル

Nature Reviews Cancer

2004年11月1日

サバイビン(survivin)とは、アポトーシス蛋白質阻害因子(IAP)(アポトーシス経路の蛋白質分解成分であるカスパーゼを阻害することがわかっている蛋白質グループ)である。しかし、サバイビンはこのほかに有糸分裂を調節しており、腫瘍形成時にいずれの機能が重要であるかについては、報告が相矛盾している。Dario Altieriらは、サバイビンの一部が腫瘍細胞のミトコンドリア膜間腔に局在していること、この局在によりin vivoで腫瘍形成が助長されることを突き止めた。

ラットのインスリノーマ細胞系では、サバイビンは細胞質に発現し、ミトコンドリアには蓄積しないことから、Altieriらがグリーン蛍光タンパク質 (GFP)で標識したサバイビンをこの系の細胞へ侵入させたところ、ミトコンドリアへ向かったものと、通常どおり細胞質で発現したものとがあった。これらの細胞と、ミトコンドリアへ向かうGFPのみを発現する対照細胞とを免疫不全状態にある動物に注入した。ミトコンドリアへ向かうサバイビンは充実性腫瘍を形成したが、細胞質のサバイビンは、対照のGFP発現細胞と比較して、腫瘍増殖を阻害した。さらに分析したところ、どの腫瘍も増殖指数は近似していたが、ミトコンドリアへ向かうサバイビンを有する腫瘍のアポトーシス指数は、GFP対照および細胞質サバイビンを発現する腫瘍のいずれと比較しても、きわめて低かった。実際に、細胞質サバイビンを発現する腫瘍のアポトーシス指数は高く、このためin vivoにおけるこの腫瘍の実質増殖速度は小さい。

では、上記の結果とサバイビンの機能とは、どのように相関しているのだろうか。Altieriらは、サバイビンがアポトーシス時にミトコンドリアから放出され、その結果、ミトコンドリアを介するアポトーシスの調節に必要なエフェクターカスパーゼ、カスパーゼ9 の活性化が阻害されることを明らかにしているが、サバイビンがどのようにカスパーゼ9活性を阻害するのかについて、正確なことはわかっていない。細胞質サバイビンの過剰発現が紡錘体微小管の安定性を増大させ、スピンドルチェックポイントを破壊する可能性があることは、すでに明らかにされている。そこで Altieriらは、その系における細胞質サバイビンにも類似した作用があり、それがアポトーシスの増大につながっているとの仮説を立てている。 Altieriらはさらに、正常細胞ではサバイビンがミトコンドリアに局在しないことを示し、細胞ストレスに反応して、腫瘍細胞のミトコンドリアに特異的に蓄積するのではないかとしている。

サバイビンは、さまざまなヒト腫瘍に多く発現し、再燃の助長とも化学療法抵抗性とも相関していることから、すでにサバイビンの拮抗分子が開発され、まもなく第I相臨床試験が実施される。こうした分子に、ミトコンドリア局在サバイビンに対抗する特異的な作用があるかどうかは、今後明らかにされる。

doi:10.1038/nrc1486

「レビューハイライト」記事一覧へ戻る