Research Highlights

腫瘍を増殖させるハリネズミ

Nature Reviews Cancer

2002年7月1日

ヘッジホッグ（Hedgehog、「ハリネズミ」の意味で、Hhと略す）情報伝達経路を活性化する変異は腫瘍形成に結びつくとされてきたが、そのしくみはわかっていない。

h情報伝達と細胞周期を調節する鍵となる因子の直接のつながりが今回発見され、その解答が得られるかもしれない。

ei Duらは、Drosophila melanogaster（キイロショウジョウバエ）における目の発生について研究していた。この過程でS期にある細胞のすぐうしろの細胞でのHhの発現様式から、S期に移行するには Hhの情報を受け取ることが必要かもしれないとわかった。Duらは、この可能性を検討するため、目の発生の過程でHh情報伝達を阻止した場合に何が起こるかを調べた。そして、細胞群が2度目の細胞分裂を起こすときに、Hh情報伝達に必要smoothened（smo）という遺伝子に変異がある細胞は、S期に移行しないことを見いだしたのである。これとは対照的に、Hh情報伝達を媒介するCubitus interruptus（Ci）という転写因子が過剰に発現すると、G1分裂停止細胞がS期に移行した。

期への移行を促進するタンパク質の1つは、サイクリンDである。目の発生の過程で、サイクリンDの発現量が最も高くなる時期は、Ciの発現量が最大になる時期と部分的に重なる。ということは、CiがサイクリンDの発現を促進するのだろうか。この考えは、smo変異体のクローンではサイクリンDの細胞内濃度が減少するという観察と、Ciの過剰発現は高濃度のサイクリンDメッセンジャーRNAとタンパク質を誘導するという観察から支持された。

イクリンDは、細胞がS期に移行するのを促進するだけでなく、細胞増殖も誘導する。そこでDuらは、Hhが細胞増殖の調節にもかかわっているかもしれないと考え、未分化の羽の円盤細胞のクローンでCiまたはパッチド（Patched, Ptcと略す；Hh情報伝達を阻害する因子）の過剰発現の影響を調べた。Ptcを過剰に発現するクローンは対照群よりもかなり小さかったが、Ciを過剰に発現するクローンはずっと大きかったことから、Hh情報伝達はS期への移行を促進するだけでなく、細胞増殖の調節もしているといえる。

イクリンEもS期への移行を促進する。Smoの消失によってサイクリンEタンパク質濃度の減少が検出され、Ciの過剰発現によってサイクリンEタンパク質濃度の増加を検出することができた。次にDuらは、Hh情報伝達がサイクリンEの転写を誘導するしくみを調べた。Duらは、サイクリンEプロモーター内部に共通Ci結合部位と相同性をもつ複数の配列を同定した。そして、クロマチン免疫沈降法を利用し、Ciがこれらの同定した部位に生体内で本当に結合することを示した。したがって、Hh情報伝達は、サイクリンDだけでなくサイクリンEの発現も直接誘導してS期への移行を促進するようだ。

doi:10.1038/nrc846

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