Research Highlights

いつも「2人」でなくてもいい

Nature Reviews Cancer

2002年10月1日

「2人いなくちゃ」と歌にもあるように、遺伝子もたいていそうである。たとえば劣性疾患は対立遺伝子がどちらも欠失なければ起こらない。しかし、ある病気や形質は、 一方の野生型対立遺伝子が存在する場合でも現れる。今回、BLM遺伝子変異がハプロ不全の場合、驚くべきことに、マウスとヒトでは大腸癌になりやすくなること が、2つの論文で報告された。このBLM遺伝子変異は、同型接合の場合は劣性 の高発癌性疾患であるブルーム症候群（BS）をひき起こす。BLMはゲノムの安定性を維持するへリカーゼなので、これらの論文では癌の病原と素因の両方にゲノムの不安 定性が重大な役割を果たすことを強調している。

eppner Gossらは、遺伝子ターゲティング法によって、完成前に途切れた産物を生成 するBLM遺伝子の変異（BlmCin）をもつ新たなBS マウスモデルを作出した。この変異は完全欠失対立遺伝子のように作用し、アシュケナージ系ユダヤ人の1%に存在するファウンダー変異

BLMAsh）の模擬実験となる。

ossらはこれらのマウスの腫瘍形成におけるBLMハプロ不全の影響を調べるた め、2つの方法を用いた。最初に、これらマウスにマウス白血病ウイルス（MLV）を注射した。野生型マウスもBlmCin/+マウスもこのウイルス 感染によって転移性T細胞リンパ腫を発症した。どちらのマウス群も腫瘍の形態は同 じであったにもかかわらず、変異体マウスのほうが早く死亡した。次に、Gossら はBlmCin/+マウスを家族性大腸腺腫症モデルマウ スApcminと交配させた（BS患者において癌がよく発生す る場所は胃腸［GI］管であるため、min変異体が選ばれた）。二重異型接合性 変異体マウス はApcmin/Blm+/+マウスの2倍 もの数のGI腺腫を生じた。Apcmin/Blm+/ −マウスの多くは高度異形成を示す腫瘍を生じた。

pcmin/Blm+/+ とApcmin/Blm+/−の両方とも 腫瘍はApc異型接合性喪失（LOH）を示した。両変異体においてApcLOH は、Apcの位置する18番染色体の欠失によっておもに起こったようだ。しかし、あるApcmin/Blm+/−腫瘍では、Apcの欠失は体細胞組換えによっても起こった。GI管の外側には何の新生物も 見られなかった。また、BlmLOHは腫瘍組織では明白でなかった。

方、Gruberらの結果はこれらの発見にさらなる重要性を与えるものである。大腸癌 （CRC）の1244人のアシュケナージ系ユダヤ人を調査したところ、CRCの人はCRCでな い人よりBlmAsh対立遺伝子をもつ割合が2倍であることが 見いだされた。これらとGossらの発見から、BLMハプロ不全は、おそらく異型接合性 細胞での変異率を増加させて腫瘍形成の進行を早め、ゲノムの完全性の維持を危うく するのかもしれない。

doi:10.1038/nrc932

「レビューハイライト」記事一覧へ戻る