Research Highlights

癌の系列店経営

Nature Reviews Cancer

2003年8月1日

所有する自慢の食料雑貨店の経営が軌道に乗り、商売を完全に成功させる秘訣を見つけたと想像してみよう。だが、事業の拡大を検討する前に、系列店の運営の成功に必要な条件は、最初の店に必要な条件とは驚くほど異なる場合があることに気づくはずだ。これと同じように、原発性腫瘍が二次的部位に転移するには、最初の腫瘍発生能に必要な性質とは異なる性質が必要である。転移に特異的な抑制遺伝子として12個の遺伝子がすでに同定されている。Kellerらは今回、前立腺癌の転移を抑制するタンパ ク質として、RAFキナーゼ阻害タンパク質（RAF kinase inhibitor protein、RKIPと略す）をこの一覧表に追加している。 Kellerらのこれまでの実験結果によると、転移性C4-2B前立腺癌細胞系のRKIPの発現量は、親細胞系の非転移性LNCaP細胞よりも低い。この結果はヒト前立腺癌標本にも当てはまることがわかった。RKIPの発現量が最も高いのは良性の前立腺癌標本で、原発性腫瘍標本では発現量が低く、転移腫瘍の標本では発現していなかった。 RKIPの発現はどんな機能に関連するのだろうか。Kellerらはこの問題を解決するため、 C4-2B細胞にタンパク質を指令するセンスRKIP cDNAを発現するプラスミドを安定に導入し、RKIPの発現量を増加させた。また、LNCaP細胞にはアンチセンスRKIP cDNA発現性プラスミドを導入し、RKIPの発現量を減少させた。RKIP遺伝子の導入は、細胞の試験管内での増殖速度やコロニー形成能などの原発性腫瘍形成性を変化させなかったが、浸潤する可能性に影響を与えた。RKIPタンパク質の発現は、試験管内での浸潤と逆の関連を示すことがわかった。 Kellerらは次に生体内モデルを利用し、マウスの前立腺に細胞クローンを移植して上述の研究結果を確認した。移植から10週間後の原発性腫瘍の大きさに違いはまったく見られなかったが、RKIP発現性C4-2B細胞を注入したマウスは対照のC4-2B細胞を注入したマウスよりも肺転移が少なく、転移巣の平均数が低かった。転移巣を形成した少数のRKIP遺伝子導入C4-2B細胞の場合、二次性腫瘍はRKIPを発現しなかった。 RKIPの発現は原発性腫瘍の脈管侵襲の減少と相関関係があったことから、RKIPが転移を抑える可能性があるとする機構が考えられた。最後にKellerらは、RKIP分子が作用する機構を考察した。RKIPタンパク質はRAFキナーゼを介した情報伝達を阻害するので、転移巣での RKIP発現の消失はRAF情報伝達の増加をもたらす可能性がある。RKIPの発現量と、RAF情報伝達が標的にするMEKおよびERKのリン酸化（活性化）の度合いには負の相関が観察され、この可能性が証明された。MEKのキナーゼ活性をPD-098059という阻害剤で阻害すると、C4-2B細胞の浸潤能が減少したので、MEKがRKIPによる転移の調節に重要な役割を果たす可能性が考えられた。過度の野心をもって事業を拡大すると失敗することが多いのと同様に、前立腺癌患者の大部分は原発性腫瘍よりもむしろ転移が原因で死亡するので、 Kellerらの研究は治療に重要な影響を及ぼしかねない。さらにKellerらの研究は、転移を抑制するタンパク質について今までで最も完璧に記述しており、他の種類の癌にも適用されるかもしれない。

doi:10.1038/nrc1148

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