生物物理学：GPCRによるGタンパク質活性化を追う

Gタンパク質共役受容体（GPCR）を介したシグナル伝達は、ヒトの生理と疾患に中心的役割を果たしており、そのため、受容体活性化の下流におけるリガンドの有効性の分子基盤の解明は、疾患の治療法開発に重要である。GPCRの1つであるβ₂アドレナリン受容体（β₂AR）では、受容体の活性化とGタンパク質のG_sとの連結の際に、受容体の膜貫通ヘリックス6（TM6）が外向きに動く。今回S Blanchardたちは、一分子蛍光共鳴エネルギー移動（smFRET）画像化法を用いて、受容体活性化の有効性の異なるさまざまなリガンドと結合したβ₂ARのTM6の動きを直接観察した。その結果、部分アゴニストと完全アゴニストは、TM6の動きに対して、リガンドの有効性に依存して異なる影響を及ぼすことが明らかになった。TM6のこのような動きの違いが、β₂ARとGDP結合型のG_sとの連結速度やG_s活性化につながるヌクレオチド変換効率の調節を変化させる。この研究により受容体のリガンド結合ポケットとヌクレオチド結合ポケットの間のアロステリックな結び付きについて、一分子レベルでの手掛かりが得られ、Gタンパク質活性化機構の解明が進んだ。

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