創薬：新薬開発につながる抗腫瘍標的

サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミドなどの免疫調節薬は、がんの1つである骨髄腫に有効であることが示されている。このような薬剤は、基質受容体の成分であるセレブロン（cereblon；CRBN）を介して、標的であるE3ユビキチンリガーゼのCRL4^CRBN（CUL4–DDB1–RBX1–cereblon）に結合する。M Matyskielaたちは今回、これとは別の基質、すなわち翻訳終結因子GSPT1を標的とする新たな免疫調節薬CC-885を見いだした。急性骨髄性白血病患者由来の腫瘍細胞は、CC-885に対して極めて高い感受性を示した。また、CRBN–DDB1–CC-885–GSPT1複合体の結晶構造も解かれ、GSPT1は、その表面にある折れ曲がり構造を介してセレブロンおよびCC-885と結合することが明らかにされた。セレブロンのまた別の基質であるイカロス（Ikaros）も、類似の構造的特徴を介して薬剤–酵素複合体に結合するので、CC-885は基質動員のための共通モチーフを使っている可能性がある。

目次へ戻る